El hipotiroidismo primario se caracteriza por una concentración alta de la hormona estimulante de tiroides (TSH) y una concentración sérica baja de tiroxina libre (T4) ¹. Afecta de 5-8 veces más a las mujeres que a los hombres, su prevalencia varia del 0.1-2% de la población ². En la mayoría de los pacientes esta condición es permanente y requiere suplementación de por vida de la hormona tiroidea (LT4). El objetivo de la terapia es la restauración al estado eutiroideo, logrando la normalización de la secreción de TSH sérica dentro del rango de referencia normal entre 0.5-5.0 mU/L ². Esto se puede lograr fácilmente mediante la administración oral de levotiroxina sintética, revirtiendo todas las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo ³. No obstante, frecuentemente se encuentran pacientes con refractariedad al tratamiento estándar con levotiroxina, quienes a pesar de recibir dosis por encima de 2.5 μg/kg/día, persisten con niveles elevados de TSH a las 6 semanas posterior al incremento en la dosis. Emplear macrodosis de levotiroxina no es lo más adecuado, ya que se ha relacionado con efectos adversos cardiovasculares, efectos en la integridad ósea con mayor riesgo de fracturas, insatisfacción del paciente con la terapia e un incremento en los costos de salud, por mayor requerimiento de atención médica ⁴. Por lo que se debe buscar de forma intencionada fallas en la adherencia al tratamiento, evaluar las causas de malabsorción intestinal o el aumento en la demanda de la tiroxina libre. Existe un vacío en el conocimiento a nivel nacional y local, no hay estudios que muestren datos epidemiológicos más allá de cifras sobre hipotiroidismo en general sin ser específicos sobre incidencia y prevalencia de pacientes con requerimientos de macrodosis con LT4. En el presente artículo se revisarán las causas de hipotiroidismo refractario y las recomendaciones para su diagnóstico y tratamiento adecuado.

Se considera hipotiroidismo refractario a la suplementación con LT4 oral cuando hay manifestaciones clínicas o evidencia bioquímica de hipotiroidismo (nivel de hormona estimulante de tiroides (TSH) por encima del límite superior de referencia para cada laboratorio, a pesar de un aumento de dosis mayor de 2.5 μg/kg/día ⁵ durante al menos 6 semanas, teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes logran un control adecuado con dosis por debajo de 1.6 μg/kg/día.

Está condición se reconoce cada vez más en el mundo. En un estudio multicéntrico realizado en Brasil, de 2,292 pacientes con hipotiroidismo, el 28% de ellos tenían refractariedad al tratamiento con levotiroxina ⁶. Aunque no hay cifras exactas sobre la prevalencia de hipotiroidismo refractario según diferentes estudios aproximadamente oscila entre el 30-50% de pacientes con hipotiroidismo ^7,8. Sin embargo, el uso de dosis por encima de 2.5 μg/kg/día, es algo relativamente raro, como lo muestran Robertson et al.⁹, donde la prevalencia para Escocia es menor del 1%. No hay datos exactos sobre la prevalencia de hipotiroidismo refractario en nuestra población.

Un enfoque global es esencial en el estudio de pacientes con requerimientos elevados de LT4 que persisten fuera de metas. Se debe sospechar y realizar una búsqueda exhaustiva de la presencia de uno o más factores que afecten la absorción y disponibilidad de LT4, como la dosis y la administración, la formulación y la potencia de las tabletas, el cumplimiento del tratamiento, el uso simultáneo de medicamentos y condiciones comórbidas. Es importante tener en cuenta que en hasta en el 52% de los pacientes no se encuentra una causa asociada ⁴. A continuación, se expondrán los conceptos sobre las principales causas de hipotiroidismo refractario.

Existen patologías que causan interferencia con la disponibilidad de LT4 al reducir su absorción o aumentar su eliminación.

La absorción de levotiroxina puede verse limitada por una serie de enfermedades del tracto gastrointestinal, causando confusión con la pseudomalabsorción, ejemplos relevantes y frecuentes incluyen gastritis/enfermedad por reflujo gastroesofágico, alergias alimentarias, intolerancia a la lactosa que según datos del estudio de McMillan et al., representan la mitad de las causas de pseudomalabsorción de LT4, causas más raras como enfermedad celíaca, gastritis autoinmune, infección por Helicobacter pylori, bypass gástrico, enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia, no sobrepasan el 10% en conjunto ¹⁴.

En cuanto a enfermedad celiaca, se ha demostrado un menor requerimiento de dosis de LT4, cuando se elimina el gluten de la dieta, pasando de requerimientos de dosis de 2.64 μg/kg/día a 1.89 μg/kg/día ¹⁵.

Otras patologías como la diabetes puede ejercer su afectación sobre la dosis de LT4 por mecanismos variables que incluyen la presencia de obesidad con mayor requerimiento de dosis, gastroparesia y polifarmacia ¹⁶. La intolerancia a la lactosa, cifras estimadas muestran que aproximadamente del 10% de la población puede tener esta patología. Al ser común no se debe pasar por alto como causa de pseudomalabsorción de LT4 y requerimientos de dosis más altas.

En paciente con síndrome nefrótico, la pérdida de albúmina, también genera pérdida urinaria de las hormonas tiroideas y de esta manera se va a requerir incrementos de la dosis ¹⁷.

El embarazo es una condición fisiológica, en la cual los requerimientos de tiroxina libre se incrementan, como consecuencia se requiere incrementar la dosis de levotiroxina para suplir las demandas fetales. En el primer trimestre puede existir un aumento en la necesidad de levotiroxina hasta del 50%, incluso hasta la mitad del embarazo. Algunos recomiendan solicitar una prueba de embarazo en aquellas pacientes en edad reproductiva con hipotiroidismo refractario ⁴

Otras causas resultan ser más difíciles de diagnosticar, entre ellas destacan el compromiso del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (resistencia a la hormona tiroidea) y enfermedad de Addison. En pacientes con fibrosis quística se reporta la malabsorción de LT4 ¹⁷.

Se han informado tasas en pacientes entre el 10-20% en los cuales no se identificó una causa para el uso de dosis de LT4 mayores a la estándar a pesar de una búsqueda exhaustiva ³.

Como enfoque diagnóstico para los pacientes con hipotiroidismo con requerimientos mayores a 2.5 μg/kg/día, se propone en primer lugar, confirmar la persistencia de niveles séricos de TSH alta y T4L baja. Si esto se confirma, se procede a indagar sobre la adecuada adherencia y cumplimiento del régimen farmacológico indicado, así como los hábitos de consumo, pudiéndose aconsejar la ingesta de LT4 con mayor cantidad de agua, hacer énfasis en que el tiempo para el consumo de alimentos u otros medicamentos posterior a la ingesta de LT4 sea mayor para asegurar una mejor absorción o que la ingesta del medicamento sea en la noche para asegurar una mejor adherencia.

Evaluar las patologías concomitantes como la gastritis autoinmune y corregir la deficiencia de vitamina B12 si este fuera el caso. se podría adicionar al manejo la ingesta concomitante con Vitamina C, como se informó en trabajos como el de Jubiz et al. quienes sugieren que el uso concomitante de levotiroxina con ácido ascórbico (500 mg diluidos en 120 ml de agua) aumentan la absorción de esta en caso de pacientes con hipotiroidismo y gastritis, evidenciándose una disminución media de casi el 70% en los niveles de TSH sérica ¹⁸.

Si a pesar de todo lo anterior el paciente persiste con mal control tiroideo, se debería aplicar la prueba de absorción de LT4; no hay claros lineamientos y estandarización para esta prueba, y al no estar asociado con una etiología específica, no debe usarse de manera rutinaria. En lo posible seguir un abordaje diagnóstico secuencial, así como se muestra en la Figura 1.

Figura 1

La prueba consiste en la administración de una única dosis de LT4, (600-1,000 μg), tomando previamente los niveles séricos basales de T4L y seguido de un control a las 2 y 4 horas posteriores. De acuerdo con la siguiente formula se establecerá el delta de la concentración en T4L y el porcentaje de absorción ¹⁹.

%   a b s o r c i ó n   d e   L T 4   =   D e l t a   d e   L T 4   *   10   *   v o l u m e n   d e   d i s t r i b u c i ó n D o s i s   a d m i n i s t r a d a   d e   L T 4   e m   m g   x   100

En cuanto a la interpretación de los resultados es importante conocer que los valores por encima del 60% de absorción de LT4 y deltas mayores de 2.5, están relacionados con la falta de adherencia al tratamiento por parte del paciente ²⁰. No obstante, un porcentaje por debajo del 60% sugiere causas corregibles de malabsorción ¹⁹.

Si la prueba evidencia una adecuada absorción de LT4, es decir un porcentaje de absorción por encima de 60, se debe cambiar el enfoque a un régimen de tratamiento supervisado, con cálculo de la dosis de 1.6 μg/kg/día, no con la dosis que el paciente venia manejado previamente, planteando como opción la administración de una única dosis semanal vigilada (por un familiar), esta opción se debe instaurar debido a que la vida media de eliminación de LT4 es de aproximadamente siete días. Esta práctica se debe evitar en pacientes con una enfermedad coronaria, por el mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares ²¹.

No se debe descartar una patología mental-emocional adicional, por lo que el paciente debería tener una valoración y concepto por parte de psiquiatría y/o psicología. Durante todo este proceso es de vital importancia que el paciente conozca las consecuencias de no lograr una meta en los niveles del control de las hormonas tiroideas, así como los eventos adversos que conlleva el uso de dosis elevada de levotiroxina. Todo esto evitando hacer acusaciones, para no perder la buena relación médico-paciente y que este continúe en seguimiento y no abandone el tratamiento.

Aquellos pacientes en quienes no se identifique la causa de hipotiroidismo refractario, se debe utilizar con frecuencia la estrategia de administración parenteral de LT4, presentación que no está disponible en nuestro medio ²².