El Ipilimumab fue uno de los primeros anticuerpos monoclonales en ser aprobado como parte de la estrategia de inmunoterapia para los pacientes con melanoma metastásico, el cual demostró un beneficio importante en la sobrevida de estos pacientes. Sin embargo, se han descrito irAEs hasta en el 60% de los pacientes tratados con este anticuerpo, de los cuales hasta un 30% fueron consideradas reacciones grado 3 a 4 según los criterios del National Cancer Institute´s Common Terminology Criteria for Advance Events (CTCAE). Los irEAs más frecuentes de cualquier grado reportados en el EORTC 18071 fueron diarrea (41.2%), endocrinopatías (37.8%), rash cutáneo (34.2%) y hepatotoxicidad (24.4%) en esquema de 10mg/kg cada tres semanas. Con dosis menores (3mg/kg cada tres semanas), Hodi et al. encontraron una disminución aproximadamente de un 50% en la incidencia de irAEs, por lo que actualmente se considera que la toxicidad por Ipilimumab es dosis dependiente. La mortalidad relacionada con irAE reportada oscila entre el 1.1-1.4% ^11,12.

La mayoría de irAE severos (CTCAE grado ≥3) ocurrieron entre las semanas 8 y 12 de inicio del tratamiento. Otras irAE menos frecuentes incluyeron prurito, hipofisitis y tiroiditis en un 3 a 20% de los pacientes ^11,12.

Como se había anotado previamente, se pudo observar características temporales de aparición de las diferentes complicaciones. Por ejemplo, la hepatotoxicidad normalmente tiene una aparición más rápida cuando se compara con la toxicidad endocrina, esto es entre 4 a 9 semanas versus 10 semanas, respectivamente (Figura 1) ^11,12.

Figura 1

Entre las irAE menos frecuentes, <2% de los pacientes, podemos observar uveítis, pancreatitis, nefritis, Miastenia Gravis e incluso síndrome de Guillain- Barré. Las manifestaciones neurológicas de cualquier grado reportadas en la literatura son del 3.8% y, las severas, las cuales incluyen cefalea, encefalopatía y meningitis, ocurrieron en <1%, con una mediana de aparición de 6 semanas desde el inicio del tratamiento ¹³.

El espectro de irAE difiere de los observados con los anticuerpos anti-CTLA-4. Entre estos anticuerpos monoclonales se encuentran el Nivolumab y Pembrolizumab, ambos con indicación para el manejo de melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinomas de cabeza y cuello, y algunas neoplasias hematológicas como Linfoma Hodgkin variedad clásica ^7,8,10.

La incidencia reportada de irAE de cualquier grado con el uso de anticuerpos anti-PD-1 es del 10-12% y de reacciones consideradas severas entre el 5-10%. El compromiso de órganos y el tiempo de aparición de las irAEs difiere en comparación con el uso de anti-CTLA-4 ^7-10,14.

Se ha propuesto por múltiples autories que la toxicidad mediada por este grupo de anticuerpos monoclonales es menor que con el uso de anti-PD1. Sin embargo, la incidencia de neumonitis y la severidad de la toxicidad pulmonar reportada en dos metaanálisis es superior con el uso de anti-PD1 versus anti-PD-L1 (4.9% versus 1.9%). Esta mayor incidencia parece estar relacionada con el uso de Pembrolizumab cuando se compara con Nivolumab, con el mejor perfil de seguridad de los inhibidores de PD-L1 reportado con Atezolizumab ¹⁵.

Otras de las complicaciones reportadas son las reacciones relacionadas con la infusión (IRRs), predominantemente reacciones grado 1-3 en severidad vistas hasta en un cuarto de los pacientes tratados que predominan durante la infusión o en las primeras horas de su administración ¹⁵.

En la Tabla 2 se resume la tasa de los irAEs más frecuentes con el uso de diferentes estrategias de inhibición del punto de control inmunológico.

Tabla 2

	Anti-CTLA-4 (Ipilimumab)			Anti-PD-1 (Nivolumab)		Anti-CTLA4+Anti-PD1 (Ipilimumab + Nivolumab)
irAEs	Cual grado, %	Grado ≥ 3, %	Cual grado, %	Grado ≥ 3, %	Cual grado, %	Grado ≥ 3, %
Todos los irAE	86	27	82	16	96	55
Rash	33	2	26	1	40	5
Colitis/diarrea	33	6	20	2	44	8
Hepatitis	4	2	4	1	18	8
Hipotiroidismo	4	0	9	0	15	1
Discontinuación por irAEs	15	13	8	5	36	30

Afecta a >50% de los pacientes en tratamiento con ICIs, siendo el evento adverso más frecuente. El rash cutáneo, el prurito y el vitíligo son de las manifestaciones de toxicidad cutánea más reportadas, en especial con el uso de anti-CTLA4. A pesar de ser complicaciones que impactan en la calidad de vida de los pacientes, se ha observado que la aparición de estas manifestaciones cutáneas, en especial de vitíligo y dermatitis espongiótica y liquenoide, están asociadas a una mejor tasa de respuesta en pacientes tratados para melanoma y otros tipos de neoplasias ^16,17.

Entre las manifestaciones cutáneas más frecuentes predomina el rash maculopapular que afecta, por lo general, <30% de la superficie corporal, con resolución completa entre 1 a 2 meses una vez instaurado un tratamiento. La toxicidad cutánea más severa (grados 3-4) y con mayor extensión cutánea, pueden observarse en forma de lesiones ulcerativas, exfoliativa o bulosas y son más comunes en terapias combinadas de ICIs.

Otras manifestaciones menos frecuentes son: dermatomiositis inducida por ICIs, eosinofilia y Granulomatosis inducida por medicamentos, reacciones lupus-Like ¹⁸.

Como se muestra en la Tabla 2, las complicaciones más frecuentes a nivel del tracto gastrointestinal es la colitis, que puede ocurrir hasta en un 20% de los pacientes tratados con anti-CTLA4 (Ipilimumab). Las ulceraciones y el edema de la mucosa colónica pueden observase en un patrón no segmentario, comprometiendo en ocasiones la totalidad de la mucosa. A nivel histológico, se puede observar un infiltrado celular mixto dado por linfocitos y neutrófilos, con presencia de células plasmáticas y eosinófilos en menor cantidad, y asociado a abscesos crípticos y necrosis de las células epiteliales ^10-12,19.

La presencia histológica de inflamación activa con distorsión marcada de la mucosa, abscesos crípticos e infiltrado plasmocítico se han asociado a un mayor riesgo de recurrencia, así como la presencia de ulceraciones >1 cm de diámetro y con >2 mm de profundidad, hallazgos que apoyan el uso de medicamentos biológicos como parte del tratamiento de estos irAEs, como el Infliximab el cual ha demostrado, en análisis retrospectivos y en terapia adjunta con esteroides, una disminución significativa del tiempo de los síntomas, así como la reducción de los requerimientos de esteroides en colitis severa inducida por ICIs ^20,21.

La colitis inducida por anti-PD1 parece diferir en los mecanismos fisiopatológicos, con formas mas severas de la toxicidad, pero menos frecuente que las asociadas al uso de anti-CTLA4 (Ipilimumab) ^22,23.

Las manifestaciones de toxicidad pulmonar son más frecuentes con el uso de anti-PD1 cuando se compara con anti-CTLA4 y oscilan entre el 1-5% versus <1%, respectivamente. En estudios retrospectivos en pacientes en tratamiento con anti-PD1/anti-PDL1, el 27% de los pacientes (N: 43) tuvieron toxicidad grado 3-4 y un 12% murieron como causa directa de complicaciones pulmonares (grado 5) ^24,25,26.

El uso de esteroides, ciclofosfamida e Infliximab ha demostrado cierto beneficio en el control de los síntomas y en evitar la progresión de las complicaciones pulmonares. Sin embargo, hasta el momento no se cuenta con una terapia óptima para el manejo de esta complicación ²⁶.

Existen varios patrones radiográficos reportados, como: neumonía criptogénica organizada (COP - la más frecuente), neumonías por hipersensibilidad, neumonía intersticial aguda, reacciones sarcoidosis-like y síndrome de distrés respiratorio. De estas, la COP se ha propuesto como un predictor de la necesidad de inmunosupresión temprana en el curso del tratamiento de NSCLC ²⁶.

En los pocos reportes que existen acerca del patrón histopatológico de la neumonitis asociada a ICIs, se han documentado, con el uso de Nivolumab: daño alveolar difuso, infiltrado intersticial por linfocitos-T CD8+, lesiones granulomatosos sarcoidosis-like ^25,26,27.

Complicación más frecuente con el uso de anti-CTLA4 que con anti-PD1, con una incidencia entre el 12-13% con el uso de Ipilumumab ²⁸. El desarrollo de síntomas que puedan relacionarse con la inflamación de la glándula pituitaria, como fatiga, debilidad, cefalea, alteraciones visuales, nauseas e hipotensión arterial en paciente tratados con ICIs, debe hacer sospechar tempranamente al médico tratante de esta condición para la valoración imagenológica temprana mediante resonancia magnética nuclear (MRI) buscando descartar lesiones metastásicas pituitarias, así como el tamaño y efecto masa con compresión del quiasma óptico. La hipofisitis y el tamaño de la glándula resuelve usualmente entre la sexta y octava semana en la mayoría de los pacientes. La insuficiencia adrenal central puede persistir a pesar de la normalización del proceso inflamatorio y tamaño glandular, con una recuperación del eje pituitaria-tiroides en el 30-50% de los pacientes, y la recuperación del eje gonadal en el 50% de los hombres con esta irAEs ^{28,29,30,31,32}.

Es el irAE más frecuente con anti-PD1/anti-PDL1, siendo la única complicación endocrinológica reportada para este grupo de medicamentos hasta la fecha, con una incidencia reportada de hasta el 20%, típicamente en las primeras 6 semanas posterior al inicio del tratamiento. Por lo general se trata de una complicación asintomática como tirotoxicosis leve o hipotiroidismo primario por destrucción inmunomediada de la glándula (tiroiditis). Durante el tratamiento con Pembrolizumab, los pacientes que desarrollaron hipertiroidismo desarrollaron hipotiroidismo durante 1 a 3 meses posterior al diagnóstico de la disfunción tiroidea. El manejo no difiere de las estrategias generales para hipertiroidismo o hipotiroidismo, requiriendo beta bloqueadores o suplencia tiroidea con Levotiroxina en caso de hipotiroidismo ³³.

A pesar de ser poco frecuente, la miocarditis inducida por ICIs puede ser fatal. Con una incidencia reportada entre 0.09% (Bristol Myers - Nivolumab, Ipilimumab) y mortalidad del 46% (67% en combinación versus 36% en monoterapia de anti-PD1/anti-PDL1). Dolor torácico, disnea de instauración aguda y colapso circulatorio han sido reportados como presentación clínica inicial, síntomas inespecíficos y heterogéneos que obligan al médico a tener un bajo umbral de sospecha. Esta complicación se ha reportado en su mayoría en los primeros cuatro ciclos de tratamiento (81%), con una mediana de 34 días desde el inicio del tratamiento. El principal mecanismo fisiopatológico propuesto es la perdida de la tolerancia inmunológica mediada por los ICIs, con infiltrado de linfocitos-T CD8+, CD4+ y células B. Cualquier signo de insuficiencia cardiaca o disconfort torácico en pacientes en inmunoterapia, debe hacer alertar al médico de una posible irAEs cardiaca ^{34,35,36,37,38,39}.

Las irAEs neurológicas pueden comprometer tanto el sistema nervioso periférico como central, con una incidencia reportada en 2.9% con el uso de anticuerpos anti-PD-1 y acompañada de otras irAEs hasta en un 50% de los pacientes (colitis, hepatitis, tiroiditis). Estas complicaciones neurológicas y neuromusculares incluyen miopatías, disfunción en la unión neuromuscular, neuropatías periféricas, neuropatías de fibras largas y no largas, ataxia cerebelar y cefalea ⁴⁰.

La encefalitis y meningitis aséptica puede manifestarse como convulsiones, confusión, ataxia o amnesia y debe ser investigada de forma oportuna en búsqueda de otras etiologías que puedan manifestarse con esta sintomatología, como infecciones, alteraciones metabólicas, síndrome paraneoplásicos o metástasis cerebrales. El estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) puede aportar algunos datos que nos sugieran la presencia de una encefalitis autoinmune como la presencia de linfocitosis policlonal con una concentración de proteínas elevada a pesar de no observarse hallazgos patológicos en neuroimágenes (MRI). El engrosamiento Paquimeníngeo o la captación difusa meníngea del medio de contraste debe hacernos sospecha una meningitis aséptica o meningoencefalitis en el contexto clínico adecuado ^41,42,43.

Otras de las manifestaciones neuromusculares es la Miastenia Gravis y la miositis necrotizante las cuales han sido reportadas en pacientes en tratamiento con Pembrolizumab y manifestaciones menos severas como mialgias y debilidad axial con un pico de presentación entre la semana 1 y 4 ⁴⁴.

Se han reportado casos de GBS y otras neuropatías inflamatorias, con compromiso focal o difuso, agudo o subagudo y con compromiso motor o sensitivo. Estas pueden ser leves o presentarse como poliradiculoneuropatías desmielinizantes severas que asemejan al GBS, con compromiso adicional de nervios craneales II, VI y VII. A diferencia del GBS clásico, el inducide por ICIs se ha observado una buena respuesta con el uso de esteroides sistémicos, con otras terapias clásicas del manejo de las polineuropatías periféricas como plasmaféresis e inmunoglobulinas ^44,48.

La toxicidad hepática parecer ser similar con el uso de Ipilimumab y anticuerpos anti-PD1, con una incidencia entre 5 al 10%, aunque parece ser más severa en pacientes recibiendo Ipilimumab. Por lo general la hepatotoxicidad se presenta en forma de hipertransaminasemia, la cual es una indicación de suspensión de ICIs en caso de ser grado 2 o mayor según las guías actuales para el manejo de irAEs (2 a 5 veces el rango superior del laboratorio). Sin embargo, se han reportado casos de falla hepática severa con coagulopatía e hiperbilirrubinemia severas como complicaciones de ICIs graves y potencialmente fatales, siendo una indicación para la realización de biopsia hepática ^45,46.

Los hallazgos histopatológicos reportados van desde hepatitis con infiltrado panlobular linfocitico con signos de necrosis focal y colestasis con infiltrado mononuclear portal en pacientes tratados con Ipilimumab ^46,47,48.