La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X, el más frecuente entre los trastornos de almacenamiento lisosomal, generado por el efecto citotóxico, proinflamatorio y profibrótico a nivel tisular producto de la acumulación de glicoesfingolípidos, producto de una alteración congénita que lleva a la deficiencia o ausencia de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A (GLA), comportándose como una enfermedad multisistémica, crónica y progresiva ^1-4.

La prevalencia estimada de la enfermedad de Fabry clásica va de 1:8,454 a 1:117,000 hombres ^5-7, en los distintos grupos étnicos y raciales (7a). De acuerdo a los estudios de detección genética las manifestaciones clásicas asociadas a mutaciones en la enfermedad de Fabry, son más frecuentes de lo que se sospechaba previamente, se observan aproximadamente entre 1:22,000 y 1:40,000 varones ^8,9, en los que la probabilidad de exhibir un cuadro más florido y severo es más frecuente ¹⁰.

El fenotipo principal de la enfermedad de Fabry es su variedad clásica o de inicio temprano, caracterizada por dolor neuropático (acroparestesias) en manos y pies, angioqueratomas, hipohidrosis, compromiso gastrointestinal ¹⁰, cardiaco, renal y cerebrovascular ^11-13. La relación entre la forma de presentación de inicio tardío y el clásico es de 7:1 ⁸.

En el texto se busca abarcar la enfermedad desde la óptica del nefrólogo, conociendo las bases fisiopatologícas, las manifestaciones clínicas con énfasis en el compromiso renal, llegando finalmente a su diagnóstico y tratamiento, con el fin de que se reconozca y se sospecha tempranamente la enfermedad de Fabry en los servicios de medicina interna y nefrología.

El defecto metabólico en la enfermedad de Fabry es la deficiencia de la GLA, que cataliza principalmente la escisión hidrolítica de la galactosa terminal de los restos alfa D-galactosil de glicolípidos como la globotriaosilceramida (Gb3) ¹⁴. El nivel de actividad de alfa-Gal A por debajo del cual se produce la enfermedad es del 30 al 35% del control normal medio ¹⁵. Existe una relación, imprecisa, entre la actividad enzimática y los síntomas de la enfermedad, siendo esta el principal predictor de complicaciones ^5,16

Gb3 es un intermedio en la vía de degradación del globoside, este es un glicoesfingolípido importante en la membrana de los glóbulos rojos y el riñón, se metaboliza en los lisosomas, particularmente en el bazo, el hígado y la médula ósea. En ausencia de actividad significativa de alfa-Gal A, Gb3 se acumula en varias células y tejidos. La acumulación tisular de Gb3 está inversamente correlacionada con la actividad residual de alfa-Gal A en leucocitos y muchos otros tipos de células ⁵, lo cuales tienen efectos citotóxicos, proinflamatorios y profibróticos ⁴. La acumulación de Gb3 es mayor en el endotelio vascular, las células del músculo liso vascular y los pericitos ^5,17, llegando a provocar muerte celular a nivel del musculo liso, oclusión vascular, isquemia e infarto.

La acumulación de Gb3 se evidencia en múltiples órganos y sistemas como a nivel de los ganglios autónomos, ganglios de la raíz dorsal, células renales tubulares, intersticiales y glomerulares, células del músculo cardíaco, células musculares lisas vasculares, células endoteliales vasculares y linfáticas en la córnea, fibrocitos valvulares y las fibras de conducción cardiaca, lo que lleva a las múltiples manifestaciones clínicas de la enfermedad ¹⁸.

Las manifestaciones clínicas dependen del fenotipo de la enfermedad, siendo el fenotipo clásico la presentación más grave de la enfermedad y predominantemente en hombres ^17,19,20,21. En la Tabla 1 se describen los síntomas clásicos de acuerdo con la edad del paciente.

Tabla 1

Infancia	Acroparestesia
	Telangiectasias en oídos o conjuntiva
	Hipohidrosis
	Poca tolerancia al ejercicio y al calor
	Náuseas, diarrea y dolor abdominal
	Fenómeno de Raynaud
	Anomalías oftalmológicas (córnea verticillata)
Adultez temprana	Angioqueratomas extensos, telangiectasias
	Albuminuria, hematuria, cuerpos grasos ovalados en la orina
	Náuseas, diarrea y dolor abdominal
	Fiebre
	Anhidrosis
	Córnea verticillata, tortuosidad de los vasos conjuntivales
	Linfedema
30 a 40 años	Enfermedad cardíaca: HVI, anomalías de la conducción y del ritmo, enfermedad valvular, enfermedad de los vasos coronarios pequeños
	Compromiso renal: Deterioro de la función renal, proteinuria
	SNC: Accidente cerebrovascular isquémico o AIT
	SNP: Neuropatía progresiva de fibras pequeñas dependiente de la longitud (acroparestesia, pérdida de la percepción del frío y el calor)
	GI: Náuseas, diarrea y dolor abdominal

En un estudio cohorte se analizaron 108 pacientes con enfermedad de Fabry, la media de edad al diagnóstico fue 25.9 años en hombres y 37.5 años en mujeres. El síntoma más frecuente fue acroparestesias (66.7 %), seguido de córnea verticillata (53.7 %), dishidrosis (47.2 %), angioqueratoma (44.4 %) y enfermedad cardiaca (38.9 %). La mayor edad, a partir de 25 años en los hombres y 35 años en las mujeres, predijo un mayor compromiso orgánico, el más frecuente fue el aumento de 10 veces en el riesgo de enfermedad cardiaca y 2.7 de enfermedad renal comparado con otras edades ²². Se ha documentado que los eventos cerebrovasculares y cardiovasculares tienen una mediana de presentación dependiente del sexo y edad, a los 41 y 38 años respectivamente en hombres, mientras que son más tardíos a los 47 y 43 años respectivamente ²³.

El fenotipo tardío aparece usualmente después de los 30 años de edad ²⁴, involucrando especialmente el compromiso cardíaco, además del cerebrovascular y renal ^11,12, con frecuencias sin manifestaciones tempranas del fenotipo clásico ²⁵. La cardiopatía hipertrófica, fibrosis y anormalidades en el sistema de conducción cardiaco son responsables de las manifestaciones clínicas ^26-28.

Con frecuencia el primer signo de daño de órgano blanco es el compromiso renal en los pacientes con fenotipo clásico de la enfermedad ²⁷. Se caracterizan por presentar una proteinuria progresiva, la cual puede iniciar en la infancia, además de un deterioro gradual de la función renal ^29-33.

Por otro lado, en un pequeño porcentaje de hombres y mujeres (10% y 30% respectivamente) pueden presentarse con enfermedad renal crónica (ERC), usualmente estadio 3, sin proteinuria, la cual puede aparecer al progresar el daño renal ¹¹. Después de los 50 años al menos el 90% de los hombres presentarán proteinuria en algún momento ⁵.

La proteinuria se correlaciona estrechamente con el deterioro de la función renal y predice la respuesta al tratamiento con remplazo enzimático ³⁴. En los hombres la progresión del daño renal es más común, en el fenotipo clásico hasta el 50% de ellos desarrollan lesión renal antes de los 35 años, llegando al 100% van luego de los 50 años ^11,27. Estos desenlaces renales se asocian de manera independiente con niveles más elevados de proteinuria (relación proteína/creatinina en la orina >1.5 g/g) ^35,36. En algunos pacientes se puede presentar compromiso renal de manera más temprana, manifestándose con poliuria y nicturia, secundario a la alteración de los mecanismos de concentración urinaria ³⁴.

Un porcentaje importante de pacientes desarrolla enfermedad renal crónica (ERC), para progresar finalmente a enfermedad renal crónica terminal (ERCT). En un estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), incluyó a 105 hombres con la enfermedad de Fabry clásica, los cuales presentaron ERC en un 100% los pacientes que sobrevivieron por encima de los 55 años ⁵. En un registro norteamericano de 2,712 pacientes con la enfermedad de Fabry, con una mediana de edad de 38 años en hombres y mujeres, la prevalencia de ERCT fue del 14 % en hombres y del 2 % en mujeres ³⁷.

La prevalencia de la enfermedad de Fabry en poblaciones que se encuentran en terapia de reemplazo renal se ha evaluado en varios estudios de detección. Aleatoriamente se ha identificado que menos del 1% de los pacientes que requieren hemodiálisis tienen la enfermedad de Fabry, la mayoría de los cuales ya se sabía que tenían la enfermedad ^38-44.

Para el diagnóstico de enfermedad de Fabry puede existir un retraso de hasta 10 o más años, luego del debut de los síntomas ^23,45. El consenso Colombiano sobre enfermedad de Fabry y su compromiso renal del año 2022 ⁴⁶, realiza las siguientes recomendaciones basadas en la evidencia actual:

• Realizar una evaluación integral del paciente con sospecha de enfermedad de Fabry clásico (córnea verticillata, acroparestesias y dolor neuropático), revisión retrospectiva de sistemas y realizar tempranamente pruebas diagnósticas.

• Considerar los criterios clínicos, bioquímicos, moleculares e histopatológicos para el diagnóstico de la enfermedad de Fabry.

• Paciente con alteración renal y sospecha de enfermedad de Fabry se sugiere considerar la biopsia renal como una prueba diagnóstica complementaria.

La medición de la actividad de la GLA puede realizarse en leucocitos, plasma, cultivos celulares o gota de sangre seca ¹², pero la efectuada en leucocitos es reconocida como el estándar de oro ⁴⁷. No obstante, este estudio resulta normal en aproximadamente el 40% en las mujeres, por tanto se recomienda hacer diagnóstico con la identificación de la mutación del gen GLA ^10,47-50.

En los hombres una actividad de la enzima GLA menor al 5% o una deficiencia completa de la enzima hacen el diagnóstico, complementando con el estudio genético para orientar el fenotipo, manejo y prevenir complicaciones de la enfermedad ^23,47,50.

En cuanto al compromiso renal de la enfermedad de Fabry, el consenso Colombiano recomienda aplicar la definición y clasificación de enfermedad renal crónica (ERC) propuesta por la Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) para estadificar la función renal, de acuerdo a marcadores de compromiso y progresión de la enfermedad renal (tasa de filtración glomerular (TFG), relación albuminuria/creatinuria y proteinuria de 24 horas), sumado a una evaluación estructural renal mediante ecografía ⁴⁶.

Las guías internacionales sugieren tamizar la enfermedad de Fabry en hombres menores de 50 años, con enfermedad renal no filiada, pudiendo corresponder al fenotipo tardío, mientras que en mujeres puede considerarse más tarde ⁴⁸. Sin embargo, la guía de Mejor Práctica Renal Europea recomendó una tamización en hombres con ERC sin etiología clara independiente y en mujeres con ERC no explicada además síntomas sugestivos de la enfermedad de Fabry ⁴⁸.

Los estudios para realizar dependerán de la afectación sistémica encontrada al examen físico y paraclínico (Tabla 2).

Tabla 2

Órgano	Evaluación
Riñón	Calcular la TFG
	Cociente albuminuria/creatinuria
	Ecografía renal
	Biopsia renal
Corazón	Presión arterial y frecuencia cardiaca
	Electrocardiograma
	Ecocardiograma
	Resonancia magnética cardiaca
	Holter EKG
Sistema nervioso central	Resonancia magnética
Sistema gastrointestinal	Hábitos intestinales, náuseas/vómitos, aumento de peso
	Estudio de radiología o endoscópico para excluir otras causas de dolor

Se debe considerar la biopsia renal con microscopia electrónica en caso de progresión rápida del deterioro de la función renal (perdida súbita de la función renal o aumento súbito de la proteinuria ) que no se relacione con la historia natural de la enfermedad, con el fin de excluir diagnostico asociados como enfermedades glomerulares o nefrotoxicidad por medicamentos, y también se debe considerar la biopsia renal en las variantes genéticas de significado incierto, con manifestaciones no específicas de la enfermedad y que haya compromiso renal. Es un buena opción en situaciones en que la biopsia endomiocárdica no esté disponible ⁴⁶. No es infrecuente que el diagnóstico de la enfermedad de Fabry se realice de forma incidental cuando se obtiene una biopsia renal para evaluar la causa de la proteinuria y/o la disminución de la función renal en pacientes sin antecedentes familiares conocidos de la enfermedad de Fabry en el momento de la biopsia ⁵.

El hallazgo histopatológico característico a nivel renal en la microscopía electrónica es la vacuolización celular (producto de la acumulación de Gb-3) en podocitos, mesangio y célula endotelial con acumulación de glicoesfingolípidos (cuerpos de cebra), este se considera el hallazgo histopatológico más temprano sugestivo de la enfermedad de Fabry ^{24,34,48,51,52}. Los pacientes que ya cuentan con un compromiso de la función renal, se evidencian cambios de glomeruloesclerosis, atrofia tubular y fibrosis intersticial, proliferación y engrosamiento mesangial y cambios vasculares ^24,34,52. De los hallazgos histopatológicos anteriores descritos, algunos se han correlacionado con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad y de resistencia al tratamiento, como lo es la presencia de un porcentaje de esclerosis glomerular mayor al 50% ⁵³.

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) es una alternativa en el impacto de la reducción de la progresión de enfermedad renal y aparición de complicaciones a largo plazo de la enfermedad de Fabry, este manejo se debe iniciar lo más pronto posible, ya que la respuesta al tratamiento disminuye, si los pacientes presentan proteinuria mayor de 1 gr/día o deterioro de la TFG <60 ml/min al momento del inicio ^{10,12,27,52,54}.

Para este punto nos basamos en las recomendaciones dadas en el consenso colombiano del año 2022 ⁴⁶. En general se recomienda iniciar TRE, si hay afectación renal por enfermedad de Fabry, definida como (1 o más de los siguientes):

TFGe <90 ml/min (ajustada a edad) confirmada en dos recolecciones de orina en mínimo dos meses

Se podría considerar la TRE en pacientes con terapia de reemplazo renal (TRR) para proteger otros órganos y prevenir complicaciones, sopesando el beneficio clínico para el paciente, pero siendo esta una recomendación con menor peso en cuanto a la evidencia ⁴⁶.

En general el tratamiento de la enfermedad de Fabry se basa en la administración de terapia de remplazo enzimático con agalsidasa-α, agalsidasa-β y recientemente el uso de chaperonas farmacológicas (conjunto de proteínas presentes en todas las células, cuya función es la de ayudar al plegamiento de otras proteínas recién formadas) en pacientes con mutaciones susceptibles, este último con una eficacia demostrada en la evidencia reciente. El objetivo del manejo es disminuir la acumulación de sustrato y así la lesión en los órganos blanco. El tratamiento dirigido a la enfermedad de Fabry va de la mano con estrategias que se centran en disminuir la pérdida de función renal como los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores del receptor AT1 de la angiotensina II (ARAII), principalmente en los pacientes con proteinuria o hipertensión arterial ^{27,34,48,55,56}, buscando el objetivo de una proteinuria menor a 0.5 g en 24 horas y una albuminuria menor a 300 mg en 24 horas ⁵⁷.

Algunas medidas de nefroprotección adicionales que se deben considerar:

Mantener una hidratación adecuada.

Se debe hacer un seguimiento a la respuesta al tratamiento con la TRE con la relación albuminuria/creatinuria y cambios de la TFG estimada con la fórmula CKD-EPI, considerando como valores de referencia los previos al inicio de la terapia. En paciente con una evolución diferente a la esperada con el manejo con TRE, se aconseja la realización de una nueva biopsia renal ⁴⁶.

En la enfermedad de Fabry, la nefropatía es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los hombres con la afectación clásica, y en una proporción apreciable de mujeres heterocigotas. La proteinuria, el descenso de la TFG, el porcentaje de la esclerosis glomerular se consideran factores predictores de progresión.

Variabilidad en cuanto a la presentación clínica la cual puede ser clásica, siendo esta el fenotípico clínico más grave y principalmente en hombres, y por otra parte la variante atípica o de inicio tardío, que se presente desde la tercera a la séptima década de la vida y a veces puede estar dominada por un sistema de órganos en particular, más comúnmente el corazón y en segundo lugar el riñón.

Es importante el diagnóstico precoz de esta enfermedad, de ahí la relevancia de aumentar el índice de sospecha ante las características clínicas y compromiso de órgano descritos en el texto, para implementar los métodos de detección de la enfermedad. Además, la progresión de la enfermedad y especialmente relacionado con la ERC, se asocia con un aumento importante del riesgo de presentar eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, lo que a su vez, empeora su pronóstico vital.

La TRE debería aplicarse en fases muy precoces, para prevenir la aparición de lesiones estructurales y cambios funcionales renales, además para el inicio de la TRE se debe contar con unas indicaciones basados en la TFG, la proteinuria y los cambios típicos en la biopsia renal. La medicación oral con chaperonas (migalastat), es una opción de manejo en pacientes con una mutación susceptible. Este manejo siempre debe ir asociado con las medidas nefroprotectoras, siendo la más importante el manejo antiproteinúrico y de la presión arterial con el uso de IECA o ARAII, así como del resto de las medidas generales de prevención de la progresión de la ERC.