El cerebro humano es el sistema más complejo del organismo, compuesto por más de cien mil millones de neuronas, las cuales se encargan de procesar toda la información ¹, durante la formación de este sistema, la maduración y desarrollo del sistema nervioso inicia desde el momento del desarrollo embrionario, durante este tiempo se integra el dominio motor, mental, sensorial y emocional que finalmente se reflejara como neurodesarrollo ². Las alteraciones que ocurren durante este proceso tan ordenado y complejo pueden influenciar la interrupción y alteración del desarrollo cerebral, ocasionando los trastornos del neurodesarrollo, que podrían causar disfunción cognitiva, comunicativa, comportamental y motora ².

La discapacidad intelectual es un trastorno del neurodesarrollo, que impacta aproximadamente entre el 1 y 3% de la población, se caracteriza por la alteración del funcionamiento intelectual y adaptativo, conllevando a limitaciones ^3,4. Respecto a la etiología de dichos trastornos, se ha asociado con alteraciones genéticas, ambientales, lesiones cerebrales traumáticas, deficiencias nutricionales, errores innatos del metabolismo, que en su mayoría no actúan solas, sino que podrían interactuar entre sí ⁵ y es posible también no tener una causa identificable ⁴. Con el avance de la ciencia ómicas, se ha logrado el descubrimiento y la secuenciación de genes como los causantes de los trastornos del neurodesarrollo ⁶. Debido a la heterogeneidad de los trastornos del desarrollo, que podría dificultar la etiología de estos, se han beneficiado de estudios genético que han logrado determinar el gen alterado, y junto con las manifestaciones clínicas, se logra esclarecer el causante ³. Dada esta situación, se denota la importancia de utilizar tecnología, como la bioinformática que permite la reclasificación de significancia de las variantes y poder establecer una correlación fenotipo/genotipo que permite tener un diagnóstico especifico, enfocar el tratamiento, seguimiento, pronóstico y asesoramiento genético.

La bioinformática es una disciplina que hace parte de la biología en la cual se utilizan herramientas tecnológicas que utiliza información para organizar, analizar y distribuir datos biológicos, usando ADN, ARN, secuencias de aminoácidos, proteínas, estructuras moleculares, interacciones génicas y vías metabólicas ^7,8.El análisis de esta información puede generar datos de la actividad de los genes o mutaciones. Surgió a partir de las bases de datos obtenidas del Proyecto Genoma Humano ⁹ y por medio de la experimentaciónin silico, permite un mejor entendimiento de la relación entre la herencia y el riesgo de padecer una enfermedad, relacionar la influencia genética en la aparición y evolución de las enfermedades, además de ampliar pruebas diagnósticas y alternativas terapéuticas para esas condiciones. Esta información se analiza, mediante el uso de software de predicción de exones, como : Exac, Provean, OMIM, Orphanet, SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant), Polyphen, Mutation Taster, UMD- Predictor, Exome Variant Server, LOVD e intrones como Human Splicing Finder, Human Genome Variation Society, Alamut® Visual 2.4 y GeneSplicer, donde es posible estudiar las variantes encontradas en las enfermedades, analizar la secuencia y la estructura de los genes previamente identificados, características funcionales de genes candidatos e implicados en enfermedades conocidas, la regulación génica, interacciones proteína-proteína; lo cual permitirá establecer un diagnóstico preciso para instaurar un tratamiento específico que permita aminorar las consecuencias de la enfermedad permitiendo establecer un pronóstico y seguimiento del paciente y brindar consejería genética familiar ⁷.

Paciente masculino de 12 años, con retraso de neurodesarrollo identificado desde los 4 meses, discapacidad cognitiva asociada a rasgos dismórficos, disrafismo espinal L5, dolicocefalia y talla baja, con estudios metabólicos y moleculares cromosómicos normales.

El paciente fue producto de un segundo embarazo a término, sin consanguinidad entre los padres y antecedentes familiares: abuela y tío paterno con labio fisurado.

Nace con bajo peso para la edad gestacional, con dificultad respiratoria y requerimiento de oxígeno, sin intubación orotraqueal. A los 15 días de vida se trató con fototerapia durante un día por el nivel de hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, tuvo un diagnóstico de meningitis viral a los 8 meses. Fue remitido al área de genética clínica por una neurología pediátrica manifestada en un retraso de neurodesarrollo identificado desde los cuatro meses, con discapacidad cognitiva asociada a rasgos dismórficos, disrafismo espinal L5, dolicocefalia y talla baja.

Cuenta con cariotipo normal, estudios metabólicos iniciales normales con posterior realización de secuenciación de exoma clinico (Tabla 1), con reporte: variante GEN BCL1B, heterocigoto, variante GEN FANCI, heterocigoto, variante GEN GHR EX3 Del, homocigoto, todas con reporte VUS de significado clínico incierto. Con base en estos resultados, se decidió solicitar un estudio bioinformático para poder reclasificar las variantes y establecer una correlación fenotipo/genotipo, definir el diagnóstico definitivo, el tratamiento, el seguimiento, el pronóstico y el asesoramiento genético del paciente.

Tabla 1

Gen	Cambio de aminoácido	Cambio Proteico	Cigosis
BCL11B	c.1898delC	p.Ala633Gfs*90	Heterocigoto
FANC1	c.3493delG	p.Asp1165Thrfs*34	Heterocigoto
GHR	NM_000163.4	Ex3Del	Homocigoto

En este estudio se reportaron variantes evaluadas según su patogenicidad y causalidad. Mediante el análisis bioinformático utilizando bases de datos y softwares de predicción de exones e intrones, se encontraron variantes patogénicas en los genes BCL11B, FANC1 y una significancia incierta en el gen GHR. La variante p.Ala633Gfs*90 en el gen BCL11B no ha sido reportada en la literatura. Esta variante no está reportada en bases de datos poblacionales, ni en 1,000 genomas o Exac. De acuerdo con los estándares y las guías del ACMG ha sido clasificada como variante probablemente patogénica.

Utilizando la base de datos del sistema de predicción de interacciones funcionales de genes obtenidos GeneMANIA, se evaluaron las redes de expresión de interacciones físicas, co- expresión, predicción, rutas, co-localización, interacciones genéticas y dominios proteicos. Se encontró una asociación-interacción entre los complejos asociados a anemia de Fanconi, señales asociadas con crecimiento hormonal, respuesta celular a estímulos, regulación de proteínas y procesos metabólicos (Figuras 1 y 2).

Figura 1

Figura 2

En la actualidad contamos con tecnología innovadora como la secuenciación de nueva generación o Next Generation Sequencing (NGS), cuya función es secuenciar segmentos de ADN de manera más eficiente y con mayor numero. Su uso se aplica para la detección de inserciones, deleciones y tipos de variantes ¹⁰.

En el estudio realizado en nuestro paciente se encontró que la variante patogénica en el gen BCL11B se ha asociado el trastorno del desarrollo intelectual con retraso del habla, facies dismórficas y anomalías de las células T (IDDSFTA): un trastorno del desarrollo autosómico dominante que comienza en los primeros meses de vida y se caracteriza por un desarrollo psicomotor retrasado con discapacidad intelectual y retraso del habla. Las características adicionales incluyen autismo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad y otras anormalidades de comportamiento. Otra variante encontrada fue en el gen FANC1, con mutaciones patogénicas que causan anemia de Fanconi, trastorno caracterizado por disminución en la función de la medula ósea, mayor riesgo de cáncer y anormalidades congénitas. La última variante encontrada fue en el gen GHR, este participa en la producción del receptor de la hormona de crecimiento (GH); se han encontrado mutaciones en este gen, que causan el síndrome de Laron, cuadro clinico con estatura baja, obesidad, rasgos dismórficos, a pesar de producir GH, los receptores están defectuosos e impiden que las células respondan a la hormonal; si bien, nuestro paciente presenta talla baja, se requieren más estudios para determinar su significación clínica asociada al fenotipo.

El uso de herramientas genómicas de última tecnología, se han convertido en una estrategia importante en la identificación y detección de enfermedades complejas en donde la heterogeneidad fenotípica y genética, no son detectadas con estudios convencionales ¹¹. El uso de la bioinformática clínica, como disciplina científica, que apoya a la investigación, encaminada a distinguir variantes génicas que pueden ser descubierta desde los estudios del material genético completo de una persona (genoma) y que introducen en los nuevos retos que se deben asumir para aplicar la genómica personalizada en el desarrollo de la medicina ¹². La bioinformática cuenta con programas y bases de datos, que emplean algoritmos para obtener el efecto dicha variante y su posible impacto, por lo cual como en el caso de nuestro caso clinico, se utilizaron diferentes bases de datos y software, con lo cual se puedo establecer la relación fenotipo-genotipo ^13,14.

La identificación de genes causantes de discapacidad cognitiva y trastornos del desarrollo ha aumentado en los últimos años, debido al desarrollo y aplicación de nuevas tecnologías y la ayuda de múltiples bases de datos de variantes genómicas y software de predicción y modelamiento de proteínas. Uno de los principales retos de la medicina desde la secuenciación del genoma humano, ha sido identificar a escala genómica la variación génica que puede estar asociada con enfermedades entre ellas, los trastornos del neurodesarrollo. La genómica personalizada construye los principios para la integración de la genética dentro de la práctica médica, a fin de establecer un diagnóstico precoz y oportuno, con tratamiento específico y dirigido, seguimiento, pronostico y asesoramiento genético adecuado al paciente con su grupo familiar ¹⁵.