La enfermedad poliquística renal autosómica dominante (ADPKD- por sus siglas en inglés), corresponde a la enfermedad renal hereditaria mendeliana más común en todo el mundo y actualmente es considerada huérfana. Con una prevalencia promedio de 2.7:10,000 habitantes ¹, se caracteriza por el desarrollo focal y progreso quístico que conlleva a la distorsión de la arquitectura renal y, en última instancia, a la enfermedad renal crónica en estadio terminal en la mayoría de sus portadores ². La ADPKD se asocia a complicaciones extrarrenales importantes, incluida la formación de quistes en otros órganos (hígado, páncreas, vesícula seminal), valvulopatía y formación de aneurismas intracraneales. La formación aneurismática intracraneal en pacientes con enfermedad poliquística renal es mayor que la de la población general (9-12% vs 2-3%), y la ruptura del aneurisma que causa hemorragia subaracnoidea o intracerebral es una de las complicaciones más graves ³. Los costos de atención médica y la carga económica de la enfermedad renal crónica en estadio terminal son enormes para las personas afectadas y para los gobiernos o las empresas privadas, incluso en los países desarrollados ⁴. Los costos totales de atención médica en Estados Unidos para estos pacientes fueron de aproximadamente $ 4,254 U.S. por paciente por mes o $ 51,048 U.S. por paciente año ⁵.

Hasta hace poco las estrategias para el tratamiento se limitaban a controlar sus manifestaciones clínicas, como hipertensión arterial, dolor, infección del tracto urinario y cálculos renales ⁶. En el año 2015 el tolvaptan (un antagonista selectivo del receptor de vasopresina v2) recibió la autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para retrasar la progresión de la ADPKD en adultos con enfermedad renal crónica (CKD) en estadio 1-3 con evidencia de un rápido progreso, además de ser el medicamento de elección para su tratamiento. En abril del 2018 recibió la autorización por la Food and Drug Administration (FDA) ⁷. Nuevas terapias modificadoras de la enfermedad, además de nuevos ensayos clínicos en curso, han permitido evidenciar los beneficios del Venglustat (inhibidor de la glucosilceramida sintasa) y el acetato de lanreotida (análogo de somatostatina) para el tratamiento de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante aprobado por EMA ^8,9.

Venglustat es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa (GCS) de molécula pequeña diseñado para reducir la producción de glucosilceramida (GL‐1) y, por lo tanto, se espera que reduzca principalmente la formación de glucoesfingolípidos sustancia que contribuye a la cistogénesis en humanos y ratones. Se ha demostrado que la inhibición de GCS reduce la formación de quistes, mejora la concentración de orina y reduce la tasa de deterioro de la función renal en tres modelos genéticos de enfermedad renal poliquística, incluido el modelo de ratón con ADPKD, que respalda la investigación de venglustat en la enfermedad poliquística renal ¹⁰.

La somatostatina es un péptido secretado por las células del páncreas, el sistema nervioso, el tracto gastrointestinal, la glándula tiroides y otros órganos. Cuando se une al receptor de la somatostatina, inhibe la adenilil ciclasa, la enzima que produce el monofosfato de adenosina cíclico en las células de los túbulos renales. En modelos de enfermedad poliquística renal, se demostró que los análogos de somatostatina (Acetato de lanreotida) son renoprotectores. Además, los ensayos clínicos en pacientes con ADPKD sugirieron que los análogos de la somatostatina mejoraron la tasa de crecimiento del volumen renal total (TKV) ¹¹.

Para esta revisión, evaluamos el efecto sobre la reducción del deterioro de la tasa de filtración glomerular de nuevas tecnologías como el acetato de lanreotida, venglustat y Tolvaptan, en pacientes con enfermedad poliquística renal autosómica dominante.

Se realizó una estrategia de búsqueda estructurada para las bases de datos PubMed, Cochrane Library, OVID, EBSCO y el buscador Google Scholar. Se utilizaron los términos MeSH (Figura 1):

Figura 1

Kidney, Polycystic, Autosomal Dominant; Polycystic Kidney Disease, Adult; Adult Polycystic Kidney Disease; Polycystic Kidney Disease, Autosomal Dominant; Autosomal Dominant Polycystic Kidney; ADPKD; Polycystic Kidney, Type 2 Autosomal Dominant Disease; Polycystic Kidney Disease, Adult, Type II; Polycystic Kidney Disease, Type 2; Polycystic Kidney Disease, Adult Type 2; Adult Polycystic Kidney Disease Type 2; Polycystic Kidney Disease 2; Polycystic Kidney, Type 1 Autosomal Dominant Disease; Adult Polycystic Kidney Disease Type 1.

Tolvaptan

7-Chloro-5-hydroxy-1-(2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino) benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine; Samsca; OPC 41061; OPC-41061; OPC41061.

Venglustat

Genz-682452; GZ-SAR402671

Acetato de lanreotida

Lanreotide acetate; Somatulin; Somatuline; Somatulina.

Como criterios de selección se incluyeron los artículos que tuvieran un diseño de ensayo clínico aleatorizado, que evaluara uno de los dos medicamentos en comparación con otro medicamento o placebo. Se excluyeron los artículos en idiomas diferentes al inglés o español, además de aquellos que no tuvieran los desenlaces de interés para la revisión.

Una vez obtenidos los resultados de las diferentes bases de datos, se unificaron los artículos obtenidos en un archivo de Excel y se procedió a eliminar los artículos duplicados. Posteriormente, se aplicaron los criterios de selección a los títulos y resúmenes de los artículos, detallando la razón por la cual eran excluidos, en cumplimiento a la guía PRISMA extensión ScR para revisiones narrativas. Los artículos seleccionados fueron nuevamente filtrados con los criterios de selección aplicados al texto completo de los mismos, detallando nuevamente la razón por la cual eran excluidos.

Los artículos incluidos no se sometieron a evaluación de riesgo de sesgo, dada la naturaleza cualitativa de esta revisión en particular. De estos artículos se extrajeron los datos de interés para la construcción del análisis cualitativo, enfocado en los desenlaces de interés para la revisión.

Se obtuvieron como resultado de la búsqueda bibliográfica 92 artículos, que fueron filtrados en una primera fase por el título y el resumen; posteriormente se seleccionaron los artículos más relevantes, obteniendo el siguiente diagrama de flujo Prisma extensión ScR.

El estudio TEMPO 3:4 evaluó una reducción del crecimiento quistico en un 45% y disminución del deterioro de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en 26% en pacientes con diagnóstico temprano. En los pacientes con deterioro avanzado de la eGFR se disminuyó en un 35%, dicho deterioro ¹². Durante el seguimiento de tres años, el tolvaptan, redujo la tasa anual de crecimiento en el volumen total de riñón (TKV) del 5.5% al 2.8% (p <0.001) y la tasa anual de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) se disminuyó de −3.70 a −2.72 mL/min/1.73 m2 (p <0.001) en comparación con el placebo ¹³. Realizando un análisis exploratorio post hoc del ensayo TEMPO 3:4 se informó un 50.9% de pacientes con antecedente de dolor renal al inicio del estudio y asociados significativamente (p <0.001) a una historia de infección del tracto urinario, a cálculos renales o hematuria; el uso de tolvaptan resultó en una incidencia significativamente menor de eventos de dolor renal en comparación con el placebo: 10.1% versus 16.8% (p <0.001), con una reducción del riesgo del 36% (HR: 0.64; IC 95%: 0.48 a 0.86). El efecto del tolvaptan se explicó al menos en parte por una disminución en la incidencia de infecciones del tracto urinario, de cálculos renales y de hematuria en comparación con el placebo, en la Tabla 1 se muestra las principales características del estudio ¹⁴.

Tabla 1

Nombre	Autor	Año	Población	Tipo de estudio y No. De pacientes	Objetivo	Resultados
Rationale and Design of the TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes) 3-4 S	Bae et al 13	2011	pacientes con ADPKD con eCCr >60 ml/min, >18 años <50 años	Ensayo clinico aleatorizado, Fase 3. Cuadruple ciego. 1,445 pacientes. Tolvaptan (n= 961) vs placebo (n= 484)	Examinar la efectividad del tolvaptan en pacientes en etapas relativamente tempranas de ADPKD	Durante el seguimiento de 3 años, el tolvaptan, redujo la tasa anual de crecimiento en el volumen total de rinon (TKV) del 5.5% al 2,8% (p <0.001) y la tasa anual de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) disminuyó de −3.70 a −2.72 mL/min/1.73 m2 (p <0.001) en comparacion con el placebo
REPRISE: tolvaptan in advanced polycystic kidney disease	Wyatt et al 15	2017	Pacientes ADPKD con eGFR 25-65 ml/in	Ensayo clinico aleatorizado, fase 3. Cuádruple ciego . 1370 pacientes. Tolvaptan (n= 683) vs placebo (n= 687)	Demostrar la eficacia del Tolvaptan en disminuir el deterioro de la eGFR y la progresión quística. En pacientes con enfermedad renal crónica avanzada	Se acepta que la reducción en deterioro de la eGFR disminuyo en 1,27 mL/min/1.73 m2, Por año, Sobre la base de los resultados del ensayo, la FDA aprueba el medicamento para ADPKD de rápida progresión
Effect of Lanreotide on Kidney Function in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: The DIPAK 1 Randomized Clinical Trial	Meijer et al 11	2018	Pacientes ADPKD entre 18-60 años con eGFR de doble ciego30-60 ml/min	Ensayo clinico aleatorizado. doble ciego. 309 individuos evaluados Lanreotide (n= 153) vs placebo(n= 152)	Examinar el efecto del analogo de la somatostatina lanreotida sobre la tasa de perdida de la funcion renal en pacientes con ADPKD en etapa avanzada	La tasa anual de disminucion de la eGFR para el grupo de lanreotida frente al grupo de control fue de -3.53 frente a -3.46 ml/min/1.73 m2 por ano (diferencia, -0.08 p= 0.81). No hubo diferencias significativas para la incidencia de empeoramiento de la función renal
Association of plasma somatostatin with disease severity and progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease	Messchendorp et al 16	2018	Pacientes adultos con ADPKD	Estudio observacional donde midieron las concentraciones en ayunas de Somatostatina. 127 pacientes	Evaluar la concentración plasmática de Somatostatina endógena está asociada con la gravedad y la progresión de ADPKD, y si las concentraciones plasmáticas de somatostatina cambian durante el tratamiento con un antagonista del receptor de vasopresina V2 o un análogo de la somatostatina.	La tasa anual de disminución de la eGFR fue de 3,17 ± 2,99 ml / min / 1,73 m2 por año y la tasa anual de crecimiento de TKV fue de 6,37± 5,70% por año. La concentración basal de somatostatina no se asoció significativamente con el cambio anual en la eGFR o en el TKV
Multicenter, Randomized, Double- blind, Placebo- controlled Two Stage Study to Characterize the Efficacy, Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of GZ/ SAR402671 in Patients at Risk of Rapidly Progressive Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)	Genzyme 17	2018	Adultos de 18-55 años con ADPKD con 30-90 ml/ min, CKD estadio 1 y 2	Ensayo clínico controlado aleatorizado triple ciego, multicéntrico en 640 pacientes	Evaluar Tasa anualizada de cambio en el volumen total del riñón (TKV) basada en la resonancia magnética(MRI) desde el inicio hasta los 18 meses y Tasa anualizada de cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) desde el inicio hasta los 24 meses	Preliminar, no reportados

El Estudio REPRISE fue diseñado como un ensayo clínico de asignación aleatoria para limitar las interrupciones tempranas debido al efecto secundario acuarético. Se acepta que la reducción en el deterioro de la eGFR disminuyó en 1.27 ml/min/1.73 m² por año. Los individuos que se ajustan a los criterios de inclusión del ensayo probablemente serían adecuados para la consideración del tratamiento. Diferentes recomendaciones de mejores prácticas han propuesto límites para el uso de tolvaptán de la siguiente manera: edad de 18-55 años; enfermedad renal crónica estadio 1-4 (eGFR >25 ml/min/1.73 m²); alto riesgo medido por las puntuaciones de riesgo disponibles (p. Ej., Clasificación de imágenes de Mayo de 1C, 1D o 1E, volumen renal total >750 mL o puntuación PROPKD >6); y un historial de disminución de la eGFR equivalente o superior a 5 ml/min/1.73 m² en 1 año o al menos 2.5 ml/min/1.73 m² por año durante 5 años ¹⁵.

El estudio The DIPAK 1 Randomized Clinical Trial evaluó 309 pacientes que fueron aleatorizados (edad media 48,4 ±7.3 años; 53.4% mujeres), 261 pacientes (85.6%) completaron el ensayo. La tasa anual de disminución de la eGFR para el grupo de lanreótida frente al grupo de control fue de -3.53 frente a -3.46 ml/min/1.73 m² por año (diferencia: -0.08; IC 95%: -0.71 a 0.56; p= 0.81). No hubo diferencias significativas para la incidencia de empeoramiento de la función renal (razón de riesgo: 0.87; IC 95%: 0.49 a 1.52; p= 0.87), cambio en la eGFR (-3.58 frente a -3.45; diferencia: -0.13 ml/min/1.73 m2 por año; IC 95%: -1.76 a 1.50; p= 0.88) y cambio en la calidad de vida (0.05 vs 0.07; diferencia: -0.03 unidades por año; IC 95%: -0.13 a 0.08; p= 0.67). La tasa de crecimiento del volumen renal total fue menor en el grupo de lanreotida que en el grupo control (4.15% frente a 5.56%; diferencia: -1.33% por ano; IC 95%: -2.41% a -0.24%; p= 0.02). Concluyendo que el tratamiento con lanreotida en pacientes con ADPKD avanzada comparado con la atención estándar, no frena el descenso de la función renal por mas de 2.5 años de seguimiento ¹¹.

En un estudio observacional midieron la somatostatina plasmática en 127 pacientes con ADPKD para análisis transversal, además del efecto del acetato de lanreotida en su disminución, su resultado sobre la enfermedad renal y progresión de la enfermedad. La tasa anual de disminución de la eGFR fue de 3.17 ± 2.99 ml/min/1.73 m² por año y la tasa anual de crecimiento de TKV fue de 6.37 ± 5.70% por año. La concentración basal de somatostatina no se asoció significativamente con el cambio anual en la eGFR o en el TKV, estos hallazgos sugieren que la concentración sistémica de Somatostatina en plasma no está involucrada en la fisiopatología de la ADPKD. La terapia con lanreotida 90 mg alcanzó concentraciones plasmáticas medias de 4,455 pg/ml reflejando la disminución de los niveles de la somatostatina plasmática, pudiendo disminuir la progresión de la enfermedad, sin embargo, aún se encuentra en estudios para definir esta hipótesis ¹⁶.

El ensayo multicentrico, de GZ/SAR402671 evidenció una mejoría preliminar en la tasa anual de cambio en el volumen total del riñón (TKV) basada en una resonancia magnética (MRI), desde el inicio hasta los 18 meses, y la tasa anual de cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) desde el inicio hasta los 24 meses ¹⁷. El venglustat tiene una designación para el tratamiento de ADPKD, según ensayos clínicos en modelos de ratones con enfermedad poliquística renal autosómica, mejorando la función y progresión de la enfermedad ¹⁸.

Los hallazgos clave evidencian que el tratamiento con análogos de somatostatina redujo la tasa de aumento de TVK en un 1.33% frente al grupo placebo en un año de seguimiento, pero no tuvo ningún efecto sobre la progresión de la eGFR ¹⁶. El tratamiento con tolvaptán durante 36 meses redujo la tasa anual de aumento de TKV al 2.8% en comparación con el grupo de placebo con una mejora en la disminución de la eGFR. El estudio de eficacia y seguridad del tolvaptán en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante y sus resultados (TEMPO 3: 4) ha sido el ensayo clínico más grande realizado en pacientes con ADPKD hasta la fecha y también el de mayor duración, proporcionando un punto de referencia para ensayos futuros ¹³. Los principales efectos adversos se correlacionan con acuaresis y aumento de las enzimas hepáticas. Por lo cual, la tasa de interrupción fue mayor en el grupo de tolvaptan. Además, se requiere precaución en la administración medicamentosa, no se pueden recomendar los antagonistas de los receptores V2 para el tratamiento de la ADPKD en pacientes con trastornos hepáticos ¹⁵.

Por otro lado a pesar de varios estudios preclínicos que demuestran la eficacia del inhibidor de la glucosilceramida sintasa venglustat, aun no se encuentran disponibles ensayos clínicos aleatorizados que evidencien su beneficio en los humanos, el actual ensayo (Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Two Stage Study to Characterize the Efficacy, Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of GZ/SAR402671 in Patients at Risk of Rapidly Progressive Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease - ADPKD) se encuentra en proceso con resultados prometedores, los resultados finales se publicaran 2023 por el grupo Sanofi ¹⁷.

Una revisión sistemática realizada en 2014 donde se incluyeron 11 ensayos clínicos aleatorizados comparando inhibidores del complejo de rapamicina 1 (TORC1) (5 ensayos n= 619), los cuales no mostraron cambios significativos en TKV (p= 0.21), o eGFR (p= 0.22). Los análogos de la somatostatina (tres ensayos n= 157) redujeron el TKV en un 9% (IC 95%: -10.33 a -7.58%) pero no alteraron la TFGe. El antagonista del receptor de vasopresina (n= 1,455) atenuó el aumento de TKV al 3%/año (IC 95%: -3.48 a -2.52) y ralentizó el deterioro de la función renal durante un período de 3 años y un único ensayo (n= 41) de ácido eicosapentaenoico no alteró la progresión de la TKV (p= 0.9) ni la disfunción renal (p= 0.78). Los eventos adversos fueron significativos para las intervenciones en todos los ensayos en comparación con el placebo. Concluyendo que los análogos de la somatostatina y los antagonistas del receptor de vasopresina atenúan el aumento de TKV y el ultimo interviene en la reducción de la eGFR ¹⁹.

Nuevas terapias como los inhibidores de glucosilceramida sintetasa, han demostrado disminuir los niveles de glucosilceramida y gangliosidos en riñón, los cuales son más altos en tejido de riñón poliquístico humano y de ratón, venglustat ha logrado inhibir la acumulación de glucosilceramida ralentizando eficazmente la citogénesis en modelos de ratón ortólogos de ADPKD humana, demostrando una seguridad importante a dosis altas ¹⁸.

Las revisiones sistemáticas y metaanálisis no han logrado incluir esta nueva opción terapéutica, para lo cual se hace importante que futuras revisiones abarquen las nuevas tecnologías disponibles, esta revisión establece las bases para un futuro diseño de estudio cualitativo.

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante, es una patología con pocas opciones terapéuticas y de recientes tecnologías incorporadas al mercado que se encuentran actualmente en investigación.