El término “neuroinflamación” se percibió inicialmente como algo negativo e inadaptado, ya que la mayoría de las investigaciones se centraban en los aspectos patológicos de la neuroinflamación ^1-3. Sin embargo, algunas etapas de la neuroinflamación son positivas ^1,2.

En muchos casos, incluido el daño al SNC, existe un equilibrio entre los procesos inflamatorios y regulatorios internos que ayudan a restaurar las funciones ^2-6. Como muchos procesos neuropatológicos, la neuroinflamación proporciona un ejemplo del principio de dualidad, con un estado excitador e inhibición de la actividad celular. Dependiendo de la situación, las mismas células pueden mostrar actividad tanto proinflamatoria como antiinflamatoria ^2-5.

Fue llevada a cabo esta revisión siguiendo las directrices “the Johns Hopkins Health System” en las bases de datos PubMed, Scopus y Registro de la Plataforma The Johns Hopkins Medicine. El plan de trabajo se determinó a partir de la elaboración de un pre proyecto registrado con el equipo de trabajo “the Johns Hopkins Health System” Código de registro: RESEARCH DATA: JHUSM202112-240022. Medicine “The Johns Hopkins Medicine Institutional Review Boards (JHM IRBs)” el cual son una Junta de Revisión Institucional de Medicina de Johns Hopkins; contando con la certificación por parte de la Vicedecana de Investigación Clínica la Dra. Gail Daumit, MD, MHS.

Se incorporaron todos los estudios realizados en el mundo con base experimental y revisión de tema que se evidenciaron sobre el conocimiento de la neuroinflamación en la lesión cerebral isquémica (terminología, fisiopatología, rutas moleculares, y tratamiento e intención de modelos experimentales). Se identificaron 786 artículos; de los cuales 74 se incluyeron finalmente en la revisión de primera línea de alto impacto; tamizando más de 100 artículos generales del tema, con un total de 174 referencias y desarrollo de 20 figuras originales.

Existe un gran interés en comprender las respuestas inflamatorias dentro del cerebro y la médula espinal. Las respuestas inflamatorias que ocurren en el cerebro y la médula espinal generalmente se denominan "neuroinflamatorias" ¹.

Cualquier tipo de lesión tisular en el sistema nervioso central (SNC) se asocia con cambios locales en el microambiente, que son en parte similares a los que se observan en condiciones inflamatorias; Estos mediadores son producidos por las glías residentes del SNC (microglía y astrocitos), células endoteliales y células inmunitarias derivadas de la periferia ²(Figura 1).

Figura 1

La inflamación es una respuesta normal del organismo a las infecciones, las lesiones y los traumatismos ³. Dentro del cerebro, esta respuesta puede obtenerse a partir de las células residentes o puede inducirse con la infiltración de células inmunitarias desde la periferia ⁴. El cerebro sano está separado de la periferia por la barrera hematoencefálica. Este es un órgano privilegiado inmune independiente con el innato ⁵; evita que las células inmunitarias que se encuentran en la sangre entren en el tejido cerebral. Pero el propio sistema inmunitario innato del cerebro funciona principalmente de forma dependiente de la microglía ⁶, los astrocitos y la expresión de TLR en esta glía, así como de la liberación de interleucinas ⁷. La microglía es caracterizada como el macrófago residente del cerebro y los astrocitos son importantes mediadores de la homeostasis en el cerebro ⁸.

La microglía activada tiene dos fenotipos de activación: una es conocida como M1 (clásicamente activada) y la M2 (alternativa activada). La microglía M1 se considera proinflamatoria y es activada por los lipopolisacáridos (LPS), produce citocinas proinflamatorias y metabolitos oxidativos como IL-1β, TNF, IL-6 y óxido nítrico ⁹. La microglía M2 contribuye a la recuperación después de una lesión cerebral y es activada por la IL-4; expresa mediadores antiinflamatorios como IL-10, IL-4, TGFβ. En caso contrario la neuroinflamación inducida por lipopolisacárido provoca deterioro cognitivo en ratones al cambiar el comportamiento antiinflamatorio de la microglía M2. En los seres humanos se puede atribuir de forma paradójica que una alteración de la microglía M2 puede abordar rutas que promueven con la inflamación la acción en ciertas zonas cerebrales y así crear un deterioro cognitivo cuando se acerca a la producción no controlada para promover el TNF: factor de necrosis tumoral y TGF (factor de crecimiento transformante) ^10,11.

La inflamación mediada por los lipopolisacáridos activa las células del sistema inmunitario innato, como los macrófagos y los neutrófilos ⁹, que sintetizan factores proinflamatorios, como la IL-1β y el TNF ¹², las metaloproteinasas y los radicales libres que provocan una inflamación secundaria dramática en los tejidos ⁹. También causa la activación microglial crónica y la neurotoxicidad dopaminérgica progresiva; desencadena una abundante secreción de muchas citocinas en los macrófagos donde se incluyen IL-1 (1), IL-6 ² y TNF-α ¹⁰.

Es claro que la neuroinflamación está regulada por la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), citocinas y quimiocinas ⁶. También implica la reacción de las células inmunitarias innatas (es decir, la microglía) en el parénquima, la infiltración de células mieloides y las células inmunitarias adaptativas (es decir, los linfocitos) ⁶.

La evidencia experimental sugiere que la neuroinflamación es un evento patológico clave que desencadena y perpetúa el proceso neurodegenerativo asociado con muchas enfermedades neurológicas ¹². Por lo tanto, diferentes estímulos, como el lipopolisacárido (LPS), se utilizan para modelar la neuroinflamación asociada con la neurodegeneración. Al actuar sobre sus receptores, el LPS activa varias moléculas intracelulares que alteran la expresión de una plétora de mediadores inflamatorios ¹². Estos factores, a su vez, inician o contribuyen al desarrollo de los procesos neurodegenerativos ¹¹.

La neuroinflamación puede realizar una función de apoyo o destructiva determinada por las señales inmunitarias transmitidas al SNC. Las causas de la neuroinflamación se pueden dividir aproximadamente en los siguientes dominios: infección viral, enfermedad autoinmune, inflamación de órganos periféricos, estrés mental, trastornos metabólicos y estilo de vida. La naturaleza de la función neuro inflamatoria puede depender de las condiciones y la intensidad y duración de la inflamación y el proceso de neuroinflamación se decide por la escena, la duración y el curso del daño neurológico ⁶.

La terapia inmunomoduladores es una estrategia muy atractiva para el tratamiento del ictus isquémico agudo, debido a que el sistema inmune juega un papel importante en la neuro inflamación ⁶, tanto para pacientes tratados con métodos de recanalización, como para pacientes que ya no son elegibles para terapias de reperfusión ¹³. Sin embargo, dada la naturaleza dual de la neuroinflamación, se necesita más investigación para establecer la secuencia exacta y los subtipos de accidentes cerebrovasculares en los que estas estrategias podrían arrojar resultados positivos y conducir a mejores resultados funcionales ^4,13.

El accidente cerebrovascular isquémico agudo y la hemorragia intracerebral, provoca la muerte de las células neuronales y la liberación de factores como los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que provocan una inflamación localizada en la región cerebral lesionada ¹⁴.

Una vez que el flujo sanguíneo ha sido interrumpido, la falta de oxígeno y glucosa en el tejido llevan a una rápida depleción del trifosfato de adenosina (ATP) ¹⁵, la principal molécula energética en el cuerpo ¹⁶. Esta disminución en las concentraciones de ATP impide la realización de funciones esenciales para la célula ¹⁷; por ejemplo, la bomba Na+/K+ ATPasa (sodio/potasio ATPasa) pierde su función, generando alteraciones en el potencial de membrana en reposo y acumulación de Na+ intracelular, lo que a su vez induce la despolarización anóxica y el edema citotóxico ¹⁸. Esta despolarización anóxica se propaga por la zona de penumbra, generando una liberación no regulada y dañina de neurotransmisores como el glutamato, que se cree que participa aumentando el daño del tejido cerebral ¹⁷.

Los elementos del sistema inmunológico están involucrados en todas las etapas de la cascada isquémica, desde los eventos intravasculares agudos desencadenados por la interrupción del suministro de sangre, hasta los procesos parenquimatosos que conducen al daño cerebral y la subsiguiente reparación tisular ¹⁹. Se inicia una serie compleja de reacciones de tipo inmunitario para neutralizar los patógenos invasores, reparar los tejidos lesionados y promover la cicatrización de heridas con el objetivo final de restaurar la homeostasis tisular ^20,21.

La inflamación es una respuesta biológica del sistema inmunológico que puede desencadenarse por una variedad de factores, incluidos patógenos, células dañadas y compuestos tóxicos ^20,22. Estos factores pueden inducir respuestas inflamatorias agudas y/o crónicas en el corazón, el páncreas, el hígado, los riñones, los pulmones, el cerebro, el tracto intestinal y el sistema reproductivo, lo que podría provocar daños o enfermedades en los tejidos ^19,20.

La isquemia cerebral desencadena las vías patológicas de la cascada isquémica y provoca una lesión neuronal irreversible en el núcleo isquémico a los pocos minutos del inicio ^{(22, 23)}. Tal inflamación cerebral focal agrava la lesión cerebral secundaria al exacerbar el daño de la barrera hematoencefálica ²², la insuficiencia microvascular, edema cerebral, y estrés oxidativo al inducir directamente la muerte de las células neuronales ²² (Figura 2).

Figura 2

Al continuar la despolarización aumenta, de manera importante, la concentración del neurotransmisor glutamato, que al activar el receptor R-AMPAK, el cual existen tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato, que actúan como canales de cationes: los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA) ^{23), (25}. En la isquemia cerebral los de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA) y los de kainato (receptores de kainato) ²⁵. Los receptores AMPA permiten la rápida transmisión sináptica química entre neuronas del sistema nervioso central, y al activar el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) provoca un aumento en la conductibilidad del Na+, que por su efecto osmótico causa un edema citotóxico ²⁶.

Además, la hiperactividad del receptor NMDA aumenta también la concentración de Ca++, que puede generar la disfunción mitocondrial al aumentar su permeabilidad, incrementar la producción de radicales libres y, activar las enzimas fosfolipasas y proteasas llamadas caspasas, propiciando la muerte celular por apoptosis ^24,26. Los receptores NMDA juegan un papel importante en el desarrollo del dolor, en particular del dolor neuropático ²⁷. Este es un receptor ionotrópico del glutamato, el cual tiene funciones en la neuroplasticidad, pero también en la excitotoxicidad ²⁸.

Toda lesión cerebral que tenga un aumento en la acumulación de radicales libres tóxicos como especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno no solo aumentan la susceptibilidad del tejido cerebral al daño isquémico, sino que también desencadenan numerosas cascadas moleculares, lo que lleva al aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, un edema cerebral y de hemorragia. Los radicales libres, tanto (ROS) como las especies reactivas del nitrógeno (RNS), se derivan de las fuentes endógenas (mitocondrias, peroxisomas, retículo endoplásmico, células fagocíticas, etc.) ^27-29.

De manera un poco más tardía, los componentes celulares de las células dañadas pueden activar las células del sistema inmunológico promoviendo la liberación de citocinas, que promueven la síntesis de radicales libres como el óxido nítrico (NO) con su eventual metabolismo a nitrito (NO₂) y al radical hidroxilo (OH•). El óxido nítrico (NO), un producto del endotelio normal, es el principal determinante de la función endotelial y vascular normal ^29,30.

En estados de inflamación, la producción de NO por parte de la vasculatura aumenta considerablemente y, junto con otras ROS, contribuye al estrés oxidativo, no teniendo mecanismos de beneficio, si no cambiando el ecosistema vascular que rodea una lesión en el cerebro en procesos de alto estrés y posible daño ^29-31.

Los radicales libres pueden afectar negativamente a varias clases importantes de moléculas biológicas, como ácidos nucleicos, lípidos y proteínas, alterando así el estado redox normal que conduce a un aumento del estrés oxidativo ^29,31. Se ha informado que el estrés oxidativo inducido por radicales libres está involucrado en varias enfermedades como la diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Parkinson-EP, enfermedad de Alzheimer-EA y esclerosis múltiple-EM) ²⁹.

La barrera hematoencefálica (BHE), es una estructura característica de microvasos dentro del cerebro. En condiciones fisiológicas normales, la (BHE), desempeña un papel en la prevención de la entrada de sustancias nocivas en el parénquima cerebral dentro del sistema nervioso central. Sin embargo, los estímulos del accidente cerebrovascular inducen la descomposición de la (BHE), lo que conduce a la entrada de sustancias citotóxicas, a un edema cerebral vasogénico y a la transformación hemorrágica; además de reclutar un mayor número de células del sistema inmunológico a través de las moléculas de adhesión (ICAM y VCAM) ³⁰.

Las células residentes en el cerebro, las células gliales y las células inmunes periféricas, contribuyen a la neuroinflamación. Todo es guiado por las señales de pequeñas proteínas sintetizadas que se desarrollan extra e intra barrera, para llamar y reclutar las células proinflamatorias ^30,31. Tras la activación, la microglía se polariza en un fenotipo pro o antiinflamatorio según el estímulo (Figura 3).

Figura 3

La descomposición de la BHE, activa -de forma no clara en su totalidad- a todas las células del llamado fenotipo M1, que está implicado en el daño de las células neuronales y gliales circundantes mediante la secreción de factores neurotóxicos, como citocinas y quimiocinas proinflamatorias como la interleucina IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-𝛼), ligando con motivo CC(CCL)-2, superóxido y prostaglandina-2 ^29,32. El tipo M1 se activa a través de la vía clásica mediante estímulos proinflamatorios, como el interferón 𝛾, el lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas o proteínas patógenas agregadas (A𝛽, 𝛼-sinucleína y otros) ^29-31,33.

La lesión celular en el SNC da como resultado la activación de la microglía y los astrocitos. Los astrocitos han sido considerados como células de sostén en el SNC ³¹. La activación se produce como resultado de la destrucción celular isquémica, mediada además de otros mecanismos por la liberación de ATP; Los niveles reducidos de trifosfato de adenosina (ATP) en el accidente cerebrovascular isquémico constituyen un factor que contribuye a la muerte de las células neuronales ³³.

El término neuroinflamación ha sido utilizado para describir diversos fenómenos patológicos, que abarcan desde la alteración en la morfología de las células de la glía hasta la invasión y destrucción de tejidos por leucocitos que migran desde la periferia ^2,3,5. Se reconoce a la activación de microglía M2 es neuroprotección y la activación de la microglía M1 es propagación del daño tisular ²

Si bien la neuroinflamación se ha considerado un mediador del daño secundario, la respuesta inmune local también tiene efectos beneficiosos sobre el tejido traumatizado ¹³. Dichos efectos incluyen la eliminación de desechos celulares, la secreción de factores neurotróficos, citocinas y la activación de proteasas para la remodelación de la matriz ^13,31.

En nuestra opinión, las estrategias de recanalización seguirán utilizándose cada vez más para el tratamiento del ictus isquémico agudo, especialmente a medida que se amplíen las ventanas de tiempo terapéuticas a través de diversos métodos como la hipotermia y los neuroprotectores, así como una selección más cuidadosa de los pacientes elegibles mediante la identificación de la penumbra cerebral con técnicas de RM ^32,34. Esto se fundamenta en que la investigación ha demostrado que, durante la fase aguda del ictus, las cascadas neuroinflamatorias conducen a la apoptosis, la ruptura de la barrera hematoencefálica, el edema cerebral y la transformación hemorrágica, mientras que en etapas posteriores estas vías pueden favorecer la reparación tisular y la recuperación funcional ^32,34.

Los astrocitos son células gliales fundamentales en el sistema nervioso central que desempeñan múltiples funciones cruciales para el mantenimiento de la homeostasis neuronal y la protección contra el daño neuronal. Estos astroglías están encargados de regular los mecanismos antioxidantes que permiten a las neuronas defenderse de sustancias derivadas del oxígeno, como los radicales libres, que pueden causar daño oxidativo y contribuir a diversas enfermedades neurodegenerativas ^35).

Además, los astrocitos juegan un papel esencial en la nutrición neuronal al regular el suministro de nutrientes esenciales, como glucosa y potasio, y en la eliminación de desechos metabólicos del entorno neuronal. Su capacidad para tomar y liberar neurotransmisores, como el glutamato y el GABA, es fundamental para el control del equilibrio excitatorio-inhibitorio en el cerebro, evitando así la sobreexcitación neuronal que podría llevar a la excitotoxicidad y al daño neuronal ^36).

Asimismo, los astrocitos contribuyen a la formación y mantenimiento de la barrera hematoencefálica, un proceso que protege al cerebro de potenciales patógenos y toxinas presentes en la sangre. A través de la liberación de factores neurotróficos y la modulación de la sinapsis, los astrocitos también juegan un papel en la plasticidad sináptica y la reparación neuronal, procesos clave para el aprendizaje, la memoria y la recuperación funcional tras las lesiones cerebrales ^36).

Además de la inflamación localizada en la región cerebral lesionada, cada vez hay más evidencia que sugiere que las respuestas inflamatorias después de un accidente cerebrovascular ocurren y persisten en todo el cerebro. La evidencia demuestra que la inflamación juega un papel clave en la patogénesis del accidente cerebrovascular y se ha convertido en un objetivo interesante para la intervención terapéutica. Sin embargo, numerosos informes indican que las células inflamatorias están involucradas en un papel multifásico (beneficioso y perjudicial) donde la inhibición de la misma vía en el momento equivocado podría exagerar la patogénesis ^37-39) (Figuras 4 y 5)

Figura 4

Figura 5

El concepto de que el accidente cerebrovascular es un trastorno exclusivamente de los vasos sanguíneos se ha ampliado para incluir los efectos de una interacción perjudicial entre la glía, las neuronas, las células vasculares y los componentes de la matriz, lo que se conoce colectivamente como la unidad neurovascular ^37,38. Después del accidente cerebrovascular agudo, la mayoría de los cuales son isquémicos, hay una neuroinflamación secundaria que promueve una lesión mayor, lo que resulta en la muerte celular, pero, por el contrario, desempeña un papel beneficioso al promover la recuperación ³⁹.

La inflamación cerebral global podría moldear continuamente la evolución de la patología después de un accidente cerebrovascular y afectar el resultado neurológico a largo plazo de los pacientes ^40,41 (Figura 6).

Figura 6

Esta inflamación no se limita a la fase aguda del accidente cerebrovascular, sino que puede persistir durante semanas o incluso meses, ejerciendo un impacto prolongado sobre el cerebro ^40,41. Por lo tanto, la activación de la microglía y la astroglía como reflejo de una respuesta inflamatoria a la lesión tisular puede tener consecuencias tanto beneficiosas como perjudiciales para las neuronas y la glía adyacentes, dependiendo del tipo de lesión tisular primaria y de las propiedades del entorno donde tiene lugar ⁴⁰.

Debido al proceso inflamatorio y a la disfunción de la barrera hematoencefálica, las células del sistema inmunológico periférico pueden acceder al cerebro, modificando el proceso patológico; esto se ha visto que sucede dentro de las 24 horas ⁴³. Siendo los neutrófilos los primeros que aparecen, surgiendo a continuación los macrófagos a partir del día 3 y hasta el día 7, y de manera un poco más tardía, otros componentes como los linfocitos T y B ^44-46. Cada uno de estos grupos celulares ha mostrado una participación muy importante en la fisiopatología del infarto cerebral ⁴⁴.

La translocación resultante de mediadores inflamatorios puede interferir con el bienestar neuronal y glial, lo que lleva a una ruptura del equilibrio en la homeostasis del cerebro. Esto, a su vez, da como resultado manifestaciones cognitivas y conductuales comúnmente presentes durante las infecciones agudas, que incluyen anorexia, malestar general, depresión y disminución de la actividad física, conocidas colectivamente como comportamiento de la enfermedad ⁴⁷. Mientras que el comportamiento de la enfermedad es transitorio y autolimitado, en estados de respuesta inflamatoria sistémica persistente, los cambios cognitivos y conductuales pueden volverse permanentes ⁴⁷.

La falta de éxito en los ensayos clínicos recientes ha llevado a un refinamiento significativo de los modelos animales, al diseño de estudios enfocados y al uso de nuevas tecnologías en la investigación de accidentes cerebrovasculares ⁴⁷.

Simultáneamente, a pesar de los avances en el manejo del ictus, la atención posterior al ictus ejerce un impacto sustancial en las familias, el sistema de salud y la economía. Es probable que las mejoras en la atención preclínica y clínica respalden el éxito del tratamiento, la recuperación, la rehabilitación y la prevención del accidente cerebrovascular ^42,43,47.

El accidente cerebrovascular isquémico inicia una serie de eventos celulares que llevan a la lesión neuronal y, si persisten, a un daño irreversible en el cerebro. La lesión celular en la región del infarto es una consecuencia inevitable de la isquemia cerebral focal, donde la reperfusión posterior puede exacerbar el daño y aumentar el volumen del infarto ^42,43,44. Esta situación induce un metabolismo anaeróbico que, a través de la despolarización de la membrana neuronal, lleva a daños en el núcleo celular y, en conjunción con el daño mitocondrial, favorece la apoptosis como mecanismo de defensa para evitar el mal funcionamiento celular ^43,44,45. (Figura 7)

Figura 7

A medida que la isquemia persiste, se desarrolla una cascada isquémica que deteriora la capacidad defensora del ecosistema celular al reducir los antioxidantes, desregular el metabolismo y comprometer la plasticidad celular. El flujo sanguíneo cerebral interrumpido agota el oxígeno y la glucosa, interrumpiendo la síntesis de ATP y alterando la homeostasis iónica y ácido-base, lo que lleva a una inflamación crónica y un deterioro de la barrera hematoencefálica ^46,47.

El proceso inflamatorio pos-accidente cerebrovascular se caracteriza por dos principales vías: una regulada, donde las cascadas de señalización estructuradas definen la muerte celular apoptótica, y una no regulada, conocida como muerte celular accidental, que resulta en un daño celular descontrolado ^42,46,47. En este contexto, las mitocondrias juegan un papel crucial en el metabolismo energético y la apoptosis; su disfunción puede perpetuar el estrés oxidativo, aumentando los radicales libres y promoviendo una respuesta inflamatoria que se extiende más allá del área de lesión inicial ^42,43,45.

En condiciones normales, el cerebro mantiene una defensa y plasticidad metabólicas eficaces. Sin embargo, cuando el daño isquémico persiste, se deteriora esta plasticidad metabólica y la defensa antioxidante, contribuyendo a una cascada metabólica que lleva a un trastorno metabólico crónico. La mitofagia, un proceso esencial para la eliminación de mitocondrias disfuncionales, también juega un papel en la regulación del daño post-accidente cerebrovascular, donde su disfunción puede agravar la lesión neuronal ^42,46,48.

En resumen, el accidente cerebrovascular isquémico desencadena una serie de procesos patológicos que van desde una respuesta inflamatoria inicial hasta un deterioro metabólico y estructural crónico. Entender estas rutas celulares y sus mecanismos puede ayudar a desarrollar estrategias terapéuticas para mitigar el daño neuronal y mejorar los resultados neurológicos a largo plazo para los pacientes ^42,47,49. (Figuras 8, 9, 10, 11, 12 y 13)

Figura 8

Figura 9

Figura 10

Figura 11

Figura 12

Figura 13

La microglía es un tipo de célula de soporte neuronal (neuroglia) presente en el sistema nervioso central de vertebrados e invertebrados cuya función principal es actuar como célula inmune ^46,48. Como su nombre sugiere se trata de células de un tamaño pequeño, las más pequeñas de toda la neuroglia ⁴⁸

Las células gliales son cruciales para el mantenimiento de la funcionalidad neuronal correcta en un estado fisiológico e intervienen para restaurar el equilibrio cuando las condiciones ambientales o patológicas desafían la homeostasis del sistema nervioso central ⁴⁹. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos recientes, todavía estamos lejos de comprender por completo el papel de las vesículas extracelulares gliales en la salud y la enfermedad, y los estudios futuros son esenciales para aclarar los efectos funcionales de estas vesículas y los modos de acción específicos ⁴⁸.

Durante las últimas décadas se ha hecho evidente la importancia de las vesículas extracelulares para esta comunicación célula a célula; estas estructuras de membrana permiten la transferencia de moléculas a otras células localmente o a distancias más largas ^48,49. Las vesículas extracelulares están encerradas en una membrana doble liberadas en el espacio extracelular por potencialmente todas las células, incluidas las neuronas, los astrocitos, los oligodendrocitos y la microglía. se dividen en dos subtipos principales: exosomas que se originan en la vía endosomal después de la fusión de los cuerpos multivesiculares con la membrana plasmática y micro vesículas que se desprenden a través de la gemación hacia afuera de la membrana plasmática ⁴⁸.

La comunicación entre los astrocitos y las neuronas es posible gracias a la liberación de varias moléculas, incluidos los neurotransmisores, y los vehículos eléctricos también contribuyen a este proceso ⁴⁸. Los astrocitos pueden formar vesículas extracelulares, y estas pueden transportar mtDNA y miRNA específicos, con un perfil diferente al de los astrocitos. Se sabe que las vesículas extracelulares de los astrocitos contienen los factores angiogénicos VEGF y FGF-2, lo que sugiere su contribución a la diferenciación y función de las células cerebrales ⁴⁸.

Los astrocitos son el tipo de célula más abundante en el SNC y desempeñan un papel clave en su homeostasis, al regular la permeabilidad de la (BHE), la absorción de nutrientes y la eliminación de metabolitos de desecho ⁴⁹. Además, protegen a las neuronas de la muerte celular y la neurotoxicidad, y desempeñan un papel en la regulación de la neurogénesis y la sinaptogénesis ^48,50 (Figuras 14 y 15).

Figura 14

Figura 15

Algunos estudios proponen que los efectos de las vesículas extracelulares derivadas de los astrocitos en las neuronas en condiciones inflamatorias son perjudiciales ^49,51. Un trabajo reciente caracterizó los perfiles proteómicos de las vesículas extracelulares de los astrocitos humanos no tratados y estimulados con IL-1β y analizó su impacto funcional en las neuronas corticales primarias de ratón ⁴⁸.

La neuroinflamación en particular, se ha descrito por varios autores que identificaron proteínas que promueven la inflamación con tendencia a la degeneración, relacionadas con las vías características de los astrocitos reactivos, incluido el metabolismo y la organización celular, la comunicación celular y la respuesta inflamatoria; un grupo de proteínas de superficie que regulan las vías endocíticas; aún se están estudiando ^48,52.

Se puede entender que lo que inicia como un ángel guardián pos-lesión, una neuro inflamación pos-lesión ⁵¹, que activa rutas de compensación; se vuelve con el tiempo en un demonio al exacerbarse la neuroinflamación por vesículas extracelulares derivadas de astrocitos en las neuronas ^51,52.

Desde el 2015, Mao et al. describió que in vitro, los astrocitos estimulados por lipopolisacáridos liberan vehículos extracelulares que aumentan la apoptosis neuronal después del tratamiento con bajas concentraciones de neurotoxinas ^51,52.

La activación de la microglía media la primera respuesta neuroinflamatoria en la isquemia cerebral y la hemorragia intracerebral. La microglía se puede clasificar en dos tipos opuestos: clásica (M1) o alternativa (M2), aunque existe un continuo de diferentes fenotipos intermedios entre M1 y M2, y la microglía puede transitar de un fenotipo a otro ^53-55.

La neuroinflamación consiste en un estado reactivo del componente inmune en el sistema nervioso, y se encuentra mediada por efectores celulares, como la microglía y los astrocitos, y efectores moleculares solubles como citoquinas proinflamatorias ⁵⁶ (Figura 16)

Figura 16

La microglía “alternativa” se induce en la situación de salud, fagocitando cuerpos apoptóticos y enviando señales de reparación y regeneración. Sin embargo, la microglía “clásica" se induce al detectar algo ajeno (PAMP) o dañino (DAMP) y envía señales neurotóxicas ^57-59. Esto está asociado con la producción de diferentes citocinas, como la interleucina (IL)-1ß, TNF-α, IL-6, factor de crecimiento transformante ß e IL-10; por el contrario en la zona peri infarto, la microglía inflamatoria proinflamatoria domina la activación y la expresión de enzimas involucradas en la producción de especies reactivas de oxígeno con óxido nítrico, como NADPH oxidasa o iNOS juntas con la producción de radicales libres a través de las mitocondrias dañadas da como resultado una lesión oxidativa profunda en las zonas de penumbra, que conduce a patrones de desmielinización y neurodegeneración; cuando hay un componente hemorrágico adicional o un edema cerebral vasogénico extenso, la activación de la microglía proinflamatoria aumenta aún más ³³.

El factor nuclear Kappa B (NF-κB) es un factor de transcripción expresado de forma ubicua con funciones clave en una amplia gama de sistemas biológicos ⁶⁰. Si bien el papel de NF-κB se ha definido claramente, la comprensión de las funciones básicas de NF-κB en el sistema nervioso se ha quedado atrás. La función clásica de "interruptor molecular" de NF-κB es fundamental en el control de la inflamación innata ⁶¹.

Un regulador central de la respuesta inflamatoria es el factor de transcripción, el factor nuclear kappa B (NF-κB). La activación de NF-κB es necesaria para la inducción transcripcional de muchos mediadores proinflamatorios implicados en la inmunidad innata, como moléculas de adhesión celular, citocinas y factores de crecimiento. Por lo tanto, los factores que modulan la actividad de NF-κB podrían potencialmente regular los procesos inflamatorios en el accidente cerebrovascular isquémico ^60,62.

La gran heterogeneidad de tipos de células dentro del sistema nervioso central (SNC) y la interacción entre las funciones específicas de tipos de células de NF-κB contribuye a la complejidad de comprender las funciones de NF-κB en el cerebro ^60,61).

La activación de la vía de señalización NF-κB por neurotransmisión excitatoria y su participación en múltiples formas de plasticidad estructural y sináptica es probablemente la base de la función de este factor de transcripción en los comportamientos cognitivos. Se ha demostrado que los déficits en la señalización de NF-κB producen deficiencias en los ensayosin vitro de plasticidad a largo plazo, incluida la potenciación a largo plazo (LTP) ⁶¹. A mayor lesión neuronal e isquemia, la expresión de NF-κB aumenta, y cuando hay menor inflamación se redujo la expresión de NF-κB ^60).

El objetivo de entender la expresión de NF-κB es que en un modeloin vivo de supervivencia neuronal (isquemia/reperfusión en la retina) ^62), la inhibición del NF-κB específico de la astroglía, puede reducir la transcripción del gen inflamatorio y la muerte de células neuronales en la capa de células ganglionares, o neuronas ^62,63).

Recientes estudios preclínicos han demostrado que las células T reguladoras (Treg) juegan un papel clave en la respuesta inmune después del accidente cerebrovascular isquémico ^64). La activación de los linfocitos T se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce a los péptidos unidos a las moléculas HLA-I o HLA- II y se produce el proceso de interacción celular ^65).

Las células T reguladoras (también llamadas Tregs) son linfocitos T que regulan o suprimen a otras células del sistema inmunitario ^66). Las células Treg controlan las respuestas inmunitarias de partículas extrañas o propias (los antígenos) y ayudan a prevenir enfermedades autoinmunes ^66). Cuyo principal propósito es identificar y matar a patógenos invasores o células infectadas. Lo hacen utilizando proteínas en su superficie, que a su vez pueden adherirse a proteínas en la superficie de estos microorganismos ⁶⁶ (Figura 17).

Figura 17

Los pacientes con niveles más bajos de Treg circulantes dentro de las 48 horas posteriores al accidente cerebrovascular tenían un mayor riesgo de un deterioro neurológico y de una infección ^65).Los niveles de Tregs circulantes a las 48 y 72 horas después del accidente cerebrovascular se correlacionaron negativamente con el volumen del infarto y se asociaron de forma independiente con los resultados neuro funcionales a los tres meses ^64,66).

Un AIT (Ataque Isquémico Transitorio), o "mini accidente cerebrovascular", es causado por un coágulo temporal, todo lo anterior mencionado vincula al núcleo del infarto, presenciando la activación de la microglía primaria que da como resultado un fenotipo antiinflamatorio o neuroprotector durante las primeras horas, pero un número sustancial de estas células mueren en las siguientes, es importante destacar que los patrones de activación de la microglía son diferentes en el núcleo isquémico y en la zona peri infarto (penumbra) ^60).Sin dejar de lado que la isquemia termina con más células posterior a los días si no hay tratamiento médico ^67).

Durante un AIT, las células gliales y los macrófagos inicialmente colaboran en la eliminación de los restos celulares y en la protección del tejido neuronal, pero con el tiempo, un cambio hacia un fenotipo proinflamatorio puede exacerbar el daño neuronal y complicar la recuperación ^67). Entender estas fases y transiciones en la respuesta inmune cerebral es esencial para desarrollar estrategias terapéuticas que puedan mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes que sufren de AIT ^68).

Con el aumento del tiempo después del evento isquémico agudo, sin embargo, el fenotipo de macroglia en parte cambia a un fenotipo proinflamatorio (M1) ^68). (Figuras 18 y 19)

Figura 18

Figura 19

No se considera que el fibrinógeno esté presente en el cerebro ⁶⁹, a menos que haya una ruptura de la vasculatura cerebral hematoencefálica o la barrera de permeabilidad ​​y una fuga de plasma/sangre hacia el neuropilo o los espacios de fluidos ⁶⁸. El fibrinógeno no se expresa en el cerebro y debe cruzar la barrera hematoencefálica interrumpida desde la circulación para encontrarse en el sistema nervioso ^70). La fibrina (también llamada Factor Ia) es una proteína fibrosa no globular involucrada en la coagulación de la sangre. Se forma por la acción de la proteasa trombina sobre el fibrinógeno, lo que provoca su polimerización ^71).

La fibrina polimerizada, junto con las plaquetas, forma un tapón hemostático o coágulo sobre el sitio de la herida. Un cambio clave en la composición molecular del microambiente extracelular en la neurodegeneración, la neuroinflamación y la lesión traumática es la abundante extravasación de la proteína plasmática fibrinógeno en el sistema nervioso central a través de una barrera hematoencefálica ⁷⁰.

El edema se genera posterior a los cambios y falta de regulación de la composición molecular del microambiente extracelular; si bien los modelos históricos se han centrado en la apariencia macroscópica o ultraestructural del tejido cerebral edematoso, el edema cerebral se comprende mejor en un contexto celular y molecular ⁷². Los movimientos de agua implicados en el edema cerebral dependen de los flujos iónicos, que en última instancia están mediados por canales y transportadores individuales ⁷³.

El edema ante la respuesta inmune es la compensación del cambio fisiológico de las células y el microambiente que permite movilizar los fluidos internos y externos del vaso para activar rutas de reparación posterior a la respuesta de desequilibrio en alguna región del cerebro; el pronóstico del edema cerebral depende de la causa y la gravedad de la lesión y de la rapidez con que se produzca la intervención médica ⁷⁴.

En algunos casos, los déficits neurológicos pueden ser permanentes ⁷⁵. El edema cerebral está asociado con una variedad de condiciones neuropatológicas tales como trauma cerebral, lesión cerebral isquémica e hipóxica, infección del sistema nervioso central, ataques agudos de esclerosis múltiple y tumores cerebrales. Un hallazgo común es una respuesta inflamatoria, que puede tener un impacto significativo en la formación de edema cerebral.

Las quimiocinas también tienen efectos directos e indirectos sobre la barrera hematoencefálica que conducen a la interrupción de la misma ⁷⁴, lo que facilita la entrada de leucocitos en el cerebro e induce la formación de edema cerebral vasogénico ^76,77.

El edema cerebral puede tener efectos residuales a largo plazo que pueden durar desde semanas hasta meses; la inhibición de las quimiocinas puede ser un nuevo objetivo terapéutico para reducir el edema cerebral vasogénico ⁷⁷.

Las HIGH MOBILITY GROUP BOX 1 PROTEIN (HMGB1, «proteínas de alta movilidad del grupo 1») son proteínas nucleares de características no histonas cuyos niveles se han documentado elevados en la isquemia cerebral y la hemorragia intracerebral ⁷⁸.

La HMGB1 en el espacio extracelular es una citocina similar a la proinflamatoria con un papel iniciador en la neuroinflamación que se ha implicado en la lesión cerebral traumática, así como en la lesión cerebral temprana después de la hemorragia subaracnoidea ⁷⁹.

En el compartimento extracelular, las células necróticas liberan pasivamente HMGB1 y actúa como quimiocina y DAMP (Damage- associated molecular pattern) para desencadenar respuestas inflamatorias ⁸⁰.

Los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) son moléculas endógenas que actúan como potentes activadores del sistema inmunitario ⁸¹.

Los ejemplos de DAMP incluyen ADN nuclear y mitocondrial, ARN, nucleótidos y nucleósidos, moléculas de unión a ADN, proteínas de choque térmico y ácido úrico ⁸². Los DAMP normalmente residen dentro de la célula y desempeñan diversas funciones en la homeostasis, pero se liberan al espacio extracelular cuando las células están expuestas a estrés ^83).

Los factores de estrés celular que pueden conducir a la liberación de DAMP incluyen una amplia gama de factores físicos (traumatismos, radiación), químicos (toxinas, osmolaridad), metabólicos (isquemia/reperfusión) e infecciosos (virus, bacterias, protozoos) ⁸¹.

Una vez fuera de la célula, los DAMP son reconocidos por otras células a través de su interacción con receptores celulares como los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) ⁸⁴, que luego regulan al alza los mecanismos de respuesta al estrés que a menudo convergen para formar un ciclo de retroalimentación positiva de lesión e inflamación tisular ^81,85.

Además, HMGB1 también se secreta a partir de células dendríticas activadas y macrófagos y funciona como una citoquina, actúa como ligando para RAGE, TLR-2 y TLR-4 activando así las vías de señalización y las siguientes respuestas inflamatorias ^83).

Los neutrófilos son los primeros leucocitos reclutados en el sitio de la inflamación para destruir patógenos. Se requiere HMGB1 para el reclutamiento y la función de defensa de los neutrófilos ⁸⁵. La HMGB1 promueve el reclutamiento de neutrófilos, induce NETosis, induce la producción de citocinas inflamatorias, desencadena la piroptosis ⁸⁶.

Se sabe que puede ser la HMGB1 un objetivo terapéutico para una amplia gama de enfermedades, pero en especial para inhibir la neurodegeneración que resulta posterior a los infartos cerebrales o isquemias ⁸⁷, que al ser autolimitados como efecto terapéutico se podría salvar zonas del cerebro que se dañan por la exacerbación de la inflamación y no por el déficit de nutrición vascular ⁸⁸. (Figura 20)

Figura 20

Las citoquinas han sido implicadas como mediadoras e inhibidoras de diversas formas de neurodegeneración ⁸⁹. Se inducen en respuesta a una lesión cerebral y tienen diversas acciones que pueden causar, exacerbar, mediar y/o inhibir la lesión y reparación celular. La evidencia de la contribución de las citocinas a la neurodegeneración aguda, centrándonos principalmente en la interleucina 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral-α (TNFα) y el factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) ^88,89.

El TGFβ parece ejercer principalmente acciones neuroprotectoras, mientras que TNFα podría contribuir a la lesión neuronal y ejercer efectos protectores ^90).La IL-1 media en lesiones cerebrales isquémicas, excitotóxicas y traumáticas, probablemente a través de múltiples acciones sobre la glía, las neuronas y la vasculatura ⁸⁹. Comprender la acción de las citoquinas en la neurodegeneración aguda podría conducir a estrategias terapéuticas novedosas y efectivas.

Las MMPs son proteínas integrantes de la matriz extracelular (MEC) las cuales son capaces, en su medioambiente inmediato, de activar factores de crecimiento, receptores de superficie y moléculas de adhesión ⁹¹. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son enzimas clave implicadas en diversos procesos fisiopatológicos del sistema nervioso central (SNC), particularmente en lesiones cerebrales isquémicas y traumáticas ⁹². Estas enzimas, como las MMP-1, 3, 7, 9, 10, 12 y 13, desempeñan un papel crucial en la interrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), lo cual conduce al edema vasogénico y facilita la entrada de leucocitos al SNC ⁹². Durante la isquemia cerebral, las MMPs están involucradas en varias etapas patológicas, desde la ruptura de la matriz extracelular (MEC) hasta la transformación hemorrágica del tejido isquémico ^93).

Las MMPs son enzimas capaces de degradar proteínas de la matriz extracelular, como el colágeno, esenciales para la estructura y función de los tejidos ^(94). La degradación de la lámina basal de los capilares por las MMPs aumenta el riesgo de transformación hemorrágica tras la isquemia ^95). Durante la fase aguda de la isquemia, mantener la integridad de la MEC es crucial para la supervivencia neuronal, aunque la degradación y posterior remodelación de la MEC son necesarias para la recuperación tisular ^96,97).

La expresión y actividad de las MMPs están estrictamente reguladas a nivel transcripcional y mediante inhibidores tisulares, pero su desregulación puede resultar en sobreexpresión y daño tisular significativo, como se observa en enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple y la isquemia cerebral ^97). Aunque se conoce menos sobre el papel de las MMPs en lesiones neurotraumáticas, estudios experimentales sugieren que su aumento está asociado con alteraciones cerebrales post-traumáticas ^96).

Las MMPs, en particular la MMP-9, juegan un papel crucial en la regulación de la MEC y la plasticidad neuronal. MMP-9 es capaz de escindir tanto componentes de la MEC como receptores de superficie celular, lo que facilita la reorganización sináptica y la plasticidad neuronal ^98,99). Sin embargo, la activación desregulada de MMP-9 está implicada en trastornos neurodegenerativos como la lesión cerebral traumática y la enfermedad de Alzheimer ^95).

En el contexto de la isquemia cerebral, tanto MMP-2 como MMP-9 son responsables de la ruptura de la BHE, lo que resulta en edema vasogénico y aumenta el riesgo de transformación hemorrágica del infarto cerebral ^100,101). Esta activación desregulada de MMP-9 también se vincula con una inflamación cerebral exacerbada en estados isquémicos, sugiriendo un potencial terapéutico en la regulación de estas enzimas para mitigar el daño tisular ^102).

La expresión de MMP-2 (gelatinasa A) y la MMP-9 (gelatinasa B) en la lesión cerebral isquémica con estudios experimentales in vivo, han demostrado que en ratas espontáneamente hipertensas generaron cierto escepticismo con respecto al papel de las MMP en la fase temprana de la lesión cerebral isquémica ^96,97. Un estudio, realizado en babuinos, mostró una regulación positiva temprana de la gelatinasa A ⁹⁶. Pero años más tarde se realizaron estudios donde se logró ver que después de la oclusión permanente de la arteria cerebral media utilizando modelos permanentes o transitorios y técnicas más sofisticadas de extracción de MMP ^103,104, mostraron que la gelatinasa B ya estaba regulada al alza 1 a 2 h después de la isquemia ¹⁰⁵. Reportando que la regulación al alza de la gelatinasa B fue seguida rápidamente por la aparición de la forma activa de la enzima ^99,102.

Otros estudios experimentales en el ictus isquémico humano, revelan que la expresión de MMP-9 aumenta principalmente en las lesiones isquémicas agudas en el tiempo menor de una semana después del inicio del ictus, mientras que se observaron MMP-2 y MMP-7 regularmente en producción en lesiones crónicas a más de una semana después del inicio del accidente cerebrovascular ^98,101, dando como conclusión medica que la exacerbación de la inflamación en el cerebro de un evento cerebro vascular isquémico no controlado o neuro modulado permite suponer que hay mayor ventana para la neurodegeneración ⁹⁸ (Figuras 21 y 22).

Figura 21

Figura 22

Las Metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) desempeñan un papel pleiotrópico en la fisiopatología de la interrupción de la barrera hematoencefálica y la muerte celular neuronal retardada durante la lesión cerebral isquémica e inflamatoria ¹⁰⁶. Estudios recientes también sugieren que las MMP pueden desempeñar un papel en la cicatrización glial, la migración de células neuronales y recuperación del tejido cerebral. En este contexto, las nuevas estrategias terapéuticas diseñadas para modular la actividad de las MMP deberían tener en cuenta los múltiples niveles en los que actúan estas proteinasas ¹⁰³; así como el momento de su implicación en los diferentes procesos fisiopatológicos.

Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) desempeñan roles críticos en las enfermedades cerebrales, particularmente en lesiones isquémicas y neurotraumáticas. MMPs como la MMP-1, 3, 7, 9, 10, 12 y 13 son clave en la interrupción de la barrera hematoencefálica, promoviendo el edema vasogénico y facilitando la entrada de leucocitos al sistema nervioso central (SNC) ^107,108).

Estas enzimas, capaces de descomponer componentes de la matriz extracelular como el colágeno, juegan un papel crucial en la degradación de la lámina basal de los capilares, aumentando el riesgo de transformación hemorrágica tras la isquemia cerebral ^109). Durante la fase aguda de la isquemia, mantener la integridad de la matriz extracelular es vital para la supervivencia neuronal, aunque su degradación y posterior remodelación son necesarias para la recuperación tisular ^110,111).

La expresión de las MMPs está estrictamente regulada a nivel transcripcional y por inhibidores tisulares, pero su desregulación puede resultar en sobreexpresión y daño tisular, observado en enfermedades como la esclerosis múltiple y la isquemia cerebral ^108,112). Aunque el papel de las MMPs en lesiones neurotraumáticas es menos conocido, estudios sugieren que su aumento está relacionado con alteraciones cerebrales post-traumáticas ^113).

La MMP-9, en particular, es esencial para el desarrollo neuronal, modulando la plasticidad sináptica y los circuitos sensoriales en el SNC ^95,114). Sin embargo, su activación desregulada se asocia con trastornos neurodegenerativos como la lesión cerebral traumática y la enfermedad de Alzheimer ^114,115). En lesiones isquémicas cerebrales, la MMP-9 contribuye a la inflamación cerebral y se postula como un objetivo terapéutico clave para reducir las áreas de penumbra tras eventos vasculares cerebrales ^116).

Además, tanto MMP-2 como MMP-9 son responsables de la ruptura de la barrera hematoencefálica durante la isquemia cerebral, facilitando el edema vasogénico y la transformación hemorrágica del infarto ^104,116). Estos hallazgos subrayan la importancia de entender y regular las MMPs en el contexto de las enfermedades cerebrales, sugiriendo nuevas vías terapéuticas para mitigar el daño cerebral y promover la recuperación neuronal ^114,115).

Un enfoque experimental demasiado simplificado para nuevas intervenciones terapéuticas que utilicen inhibidores de MMP casi con toda certeza produciría resultados clínicos decepcionantes ^117). En este sentido los estudios clínicos sobre accidentes cerebrovasculares han sido en la mayoría de los casos, engañosos ^3,118).

Los estudios futuros deberían disociar la fase aguda del accidente cerebrovascular, donde las MMP juegan un papel deletéreo sobre la Barrera hematoencefálica y la muerte celular neuronal con actividades de rutas desconocidas que promueven la supervivencia de las células neuronales desde la fase subaguda, cuando las MMP pueden desempeñar un papel más beneficioso al favorecer la migración de las células neuronales y recuperación ^3,118.

La respuesta inmune en el sistema nervioso central humano se puede interpretar ante los pocos conocimientos hasta la fecha de la siguiente forma: si un paciente presenta una lesión en uno de los hemisferios del cerebro sea traumática, isquémica, hemorrágica o toxica, se tiene la activación de la neuroglia pro inflamatoria ^104,116. llevando a la interacción de las células dendríticas, los macrófagos y los monocitos a liberar señales y citoquinas inductoras de neuro inflamación que permiten cambiar la barrera hematoencefálica para atraer neutrófilos que promuevan una respuesta inflamatoria en conjunto para eliminar las células que están dañadas y se promueva la apoptosis ^119,120.

Por lo tanto, cuando la acción inflamatoria quiere autolimitar la acción de daño con la actividad de citocinas anti inflamación, reguladas por células de la inmunidad adaptativa, pero antes de tener una respuesta de disminución al daño biológico controlado, se tiene una ola de aumento de la actividad citoquímica que promueve a la actividad citotóxica y aumenta el daño celular durante y después de la lesión, Llevando a zonas de poca repercusión al daño a una extensión de daño microscópica que repercute en la clínica con secuelas neurológicas ¹²¹.

Lo importante de entender la respuesta molecular de la inflamación que puede promover la neurodegeneración es encontrar medicamentos neuroprotectores para las células que un no están en estrés o en interacción de promoción de estrés celular que lleve a daño posterior a la respuesta primaria que se generó por la infamación durante el estrés ^122,123.

La información sobre la respuesta inflamatoria en las lesiones de accidente cerebrovascular humano es actualmente limitada. En general, la respuesta parece ser similar a la observada en los modelos experimentales, pero los cambios en la inflamación que dependen del estadio son menos claros. Se han definido cuatro etapas diferentes ^124,125.

Primera etapa: Ocurre de 1 a 2 días después del inicio del ACV. Se caracteriza por una lesión neuronal aguda con una leve infiltración de leucocitos polimorfonucleares y activación de microglías ^126,127.

Segunda etapa: Se desarrolla de 3 a 37 días después del inicio del ACV. Esta fase muestra una inflamación aguda más pronunciada con infiltración de granulocitos, linfocitos y macrófagos en el tejido afectado ^127,128).

Tercera etapa: Es una fase de inflamación crónica que se extiende desde el día 10 hasta los 53 días posteriores al inicio del ACV. En esta etapa, predominan los infiltrados de linfocitos y macrófagos en el área afectada ^127,128).

Cuarta etapa: La cuarta etapa es una fase subsecuente o continuación de la inflamación que podría extenderse más allá de los 53 días mencionados. Podría implicar una fase de resolución de la inflamación, remodelación tisular o incluso la cronificación de ciertos procesos inflamatorios ^126,127).

Es relevante resaltar que la patología vascular grave en pacientes de edad avanzada con accidente cerebrovascular, es posible que las lesiones no se presenten como un evento único, sino que se agranden de forma progresiva o recurrente con el tiempo ¹²⁸.

Además, las lesiones de accidente cerebrovascular humano rara vez son puramente isquémicas, pero pueden tener en diferentes pacientes un componente hemorrágico de intensidad variable ¹²⁹. Por último, las lesiones de accidente cerebrovascular humano pueden ser complicadas por comorbilidades adicionales, como por ejemplo infecciones sistémicas o sepsis ^129,130.

Hace 40 años, la ciencia describió el área de penumbra isquémica. Consiste en un tejido cerebral hipo perfundido, con células metabólicamente activas, que experimentan cambios que llevan a la muerte celular de manera tardía, es decir con potencial de recuperarse ¹³¹. Es la principal diana terapéutica, basada en el concepto “tiempo es cerebro”. La terapia de reperfusión temprana es la piedra angular del tratamiento, ya sea de tipo farmacológico o intervencionista (trombectomía mecánica) ¹³².

El único medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) es el activador de plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) ^131,133. Sin embargo, pese a instaurar esta terapia como primera línea de manejo a nivel mundial, los resultados en términos de discapacidad funcional y muerte no son alentadores. Estas terapias tienen limitaciones: dificultad para un acceso oportuno y una ventana terapéutica estrecha ^134,135. Se tiene evidenciado que es e 4.5 h desde el inicio del accidente cerebrovascular isquémico en el caso de tPA y hasta 6-8 h en el caso de trombectomía mecánica, con solo un número limitado de casos que se benefician de la ventana de tiempo extendido hasta 24 horas ^132,136.

Tratar la lesión primaria no es suficiente. En el evento agudo es necesario mejorar las condiciones del tejido afectado manteniendo la homeostasis, enfocándose en mantener una presión de perfusión adecuada, facilitar el transporte y entrega de oxígeno, aporte nutricional evitando hipo e hiperglicemia ^136,137.

El tejido cerebral requiere un flujo sanguíneo continuo de al menos 50 ml/100 g/min para generar suficiente ATP a través de la cadena de transporte de electrones mitocondriales para mantener y restaurar los gradientes iónicos. Se recomienda mantener cifras tensionales Tensión arterial sistólica <185 - Tensión arterial diastólica <105 mmHg ¹³⁸.

El entendimiento de la fisiopatología del evento cerebrovascular ha permitido establecer una fuerte correlación con eventos clave que podrían beneficiar ampliamente a los pacientes en el proceso de recuperación, comprender que la base del daño neuronal está en la escasa, e incluso nula, producción de energía debido a la hipoxia ^138,139. La inactividad secundaria de las bombas dependientes de ATP genera una alteración iónica, que es la responsable de la excitotoxicidad y/o muerte neuronal y glial ¹⁴⁰.

En la terapia con fluidos endovenosos, se prefiere el uso de una solución salina isotónica sin dextrosa. El manejo de los fluidos debe ser individualizado basado en el estado cardiovascular, los trastornos electrolíticos y otras condiciones que pueden perturbar el equilibrio de los fluidos. En general, es mejor evitar el exceso de agua libre, los líquidos hipotónicos pueden exacerbar el edema cerebral en el accidente cerebrovascular agudo y son menos útiles que las soluciones isotónicas para reemplazar el volumen intravascular ¹⁴¹.

Entender y resaltar el papel de la glicemia. Se recomienda mantener un nivel sérico entre 140 mg/dl y 180 mg/dl, la hipoglicemia agrava directamente la lesión neurológica por deprivación de la única fuente de nutrición cerebral; mientras que la hiperglicemia, sobre todo en pacientes no diabéticos tiene efectos nocivos tales como aumento de la acidosis tisular a partir del metabolismo anaeróbico, generación de radicales libres y aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica ¹⁴².

Para mantener el aporte de glucosa necesario y evitar broncoaspiración, se recomienda en pacientes con disfagia implementar una vía de nutrición enteral por sonda de manera temprana, de acuerdo con su evolución funcional se deberá definir alimentación vía oral (día 7) o en caso de persistir la alteración por más de 2 a 3 semanas se debe instaurar una vía artificial tipo gastrostomía ^143,144.

Se debe evitar la hipertermia (>38 °C). Toda causa de hipertermia debe ser tratada, está permitido el uso de antipiréticos y medios físicos. Es recomendable evitar la hipotermia debido a que aumenta el riesgo de infección. Pese a que teóricamente podría existir un efecto benéfico al disminuir la tasa metabólica tisular y el consumo de oxígeno este efecto no ha sido comprobado ¹⁴⁵.

Se sabe que en años recientes se han desarrollado intervenciones enfocados en modular la lesión inducida por la respuesta inflamatoria que ampliamente descritos en este trabajo. Han sido estudiados diferentes agentes específicos que reducen la excitotoxicidad, moduladores de la actividad de los radicales libres, moduladores del estrés oxidativo, inhibidores de la apoptosis y finalmente anti inflamatorios, entre otros ^146-149. (Tabla 1, Figura 23)

Tabla 1

Diana terapeutica	Medicamentos / intervención
Excito- Toxicidad	Selfotel, eliprodil, aptiganel, magnesio, YM872, Gavestinel, Repinotan, Donepezil, Caffeinol, Fasudil.
Reguladores del calcio	Nimodipino, flunarizina
Radicales libres	Citicolina, gingko mihuan, tirilazad, ebselen, NX-059.
Estrés oxidativo	Edaravone, Lovastatina
inflamación	Lovastatina, SA4503, Enilmomab, Leukoarrest, factor recombinante inhibidor de neutrófilos, FK-506, Aspirina de liberación controlada
Inhibidores de la apoptosis	Inhibidores de caspasas, factor de crecimiento de fibroblastos
Células madre****	Trasplante de células madre: células madre embrionarias, células madre hematopoyéticas (HSC), células madre neurales (CSN), células madre mesenquimales (CMSM), células madre derivadas de tejidos adultos y células madre pluripotentes inducidas (CMSI)
RNA no codificante ++++	Aun en desarrollo
Neuro-protección	Sulfato de magnesio

Figura 23

Desde el año 2016, Se recomienda la implementación de una terapia de rehabilitación temprana, es decir iniciada en el ámbito intrahospitalario mayor a 24 horas post evento. Enfocada en recuperar las habilidades necesarias para retornar a la independencia en las labores cotidianas, tales como habilidades comunicativas, deglución y movilización ^149,150.

Se sabe que, en el período comprendido entre las 12 horas y los 7 días posteriores al evento neurovascular, muchos pacientes sin complicaciones experimentan una mejora leve pero constante de los trastornos neurológicos ¹⁵¹. Sin embargo, la mayor proporción de la recuperación después del accidente cerebrovascular ocurre en los primeros tres a seis meses. Aunque algunos pacientes experimentan una mejora adicional hasta los 18 meses ¹⁵¹.

A pesar de los avances en la comprensión de la fisiopatología de la isquemia cerebral, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas. Actualmente, solo el activador de plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) para trombólisis está aprobado para su uso en el tratamiento de esta devastadora enfermedad ²¹(Figura 24).

Figura 24

El edema cerebral (EC) es una complicación grave del accidente cerebrovascular isquémico agudo y es la causa de muerte en el 5 % de todos los pacientes con infarto cerebral. El EC es causada por la disfunción endotelial de los capilares, lo que resulta en la ruptura de la barrera hematoencefálica ⁽¹⁵². Se asocia con una hospitalización prolongada y malos resultados. Los tejidos inflamados en el cerebro comprometen la perfusión cerebral y también pueden provocar una hernia transtentorial ^153).

El edema cerebral maligno es una de las principales causas de muerte prematura después de un accidente cerebrovascular isquémico, que ocurre en el 10 % al 78 % de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico ¹⁵². El edema cerebral grave que no se trata es mortal debido a la compresión y hernia del cerebro y del tronco encefálico. La presencia de un edema cerebral significativo puede causar una lesión cerebral difusa, precipitar convulsiones en algunos casos o crear grandes áreas de tejido cerebral isquémico ^154,155 (Figura 25).

Figura 25

También puede causar daños irreversibles ¹⁵⁵. La hinchazón puede ocurrir en todo el cerebro o en ciertas áreas. La hinchazón se compone de una mezcla de líquido y células inflamatorias. El edema cerebral comienza a desarrollarse durante las primeras 24 a 48 horas y alcanza su punto máximo de tres a cinco días después del inicio de un accidente cerebrovascular; posteriormente, el edema disminuye gradualmente durante las siguientes semanas ^156,157.

Consideramos que es mejor no detener la investigación de las ciencias básicas hasta que podamos encontrar un fármaco ideal para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, por lo que se están haciendo grandes esfuerzos para desarrollar terapias de apoyo basada en sustancias y extractos naturales en los pacientes que han presentado una lesión isquémica.

Reconociendo que la neuro inflamación presenta factores más importantes que limitan el uso terapéutico de fármacos diana en las microglías, y es difícil tener una alta biodisponibilidad debido a que la neuro inflamación involucra un nivel insuficiente por el cruce de la barrera hematoencefálica.

Lo que en realidad necesitamos es incluir medicamentos que usen mecanismos directos de neuroprotección sobre la neurona y microglía misma. Es claro que no tenemos mecanismos farmacológicos que superen lo que ahora se presenta en el mercado y son los fármacos con pobres propiedades farmacocinéticas dentro del sistema nervioso central.

La neuro inmunología es un campo de estudio aún muy joven para reconocer y comprender de forma integral los procesos neuro inmunes fisiológicos que permitan crear herramientas farmacológicas terapéuticas para pacientes que han tenido isquemia y hemorragia intraparenquimatosa con efecto secuelar ^155,157.

Teniendo claro que la neuroinflamación puede ser benéfica en procesos agudos en la enfermedad cerebro vascular y el trauma cráneo encefálico, siempre y cuando no pasen la línea de no tolerancia de la matriz extracelular para tolerar el estrés de sus células aledañas y proteínas estructurales; pero que de mantenerse crónicamente es deletérea para la función cerebral y la supervivencia de la glía y las neuronas; sin embargo las repercusiones a largo plazo de los hallazgos en los que se ha demostrado que el sistema inmune es vital para el adecuado funcionamiento del SNC tanto en el área de la investigación básica como en la clínica son enormes.