Aunque el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ha avanzado a lo largo del tiempo, el riesgo cardiovascular persiste cobrando cada vez más importancia. Pese a los esfuerzos por el control del riesgo cardiovascular, las enfermedades como infarto agudo de miocardio, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, entre otras patologías en relación directa con el riesgo cardiovascular, continúan escalando puestos en el Global burden of 369 diseases¹.

Uno de los puntos claves dentro del abordaje del riesgo cardiovascular, radica en la detección y control de los factores de riesgo, los cuales, ya se encuentran agrupados dentro de las diferentes guías de riesgo cardiovascular nacionales ² e internacionales ³, consolidando los pilares del tratamiento médico. Dentro de los principales factores de riesgo de enfermedad ateroesclerótica y riesgo cardiovascular modificables, tenemos: La apolipoproteína B (de las cuales las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son las más abundantes), la presión arterial elevada, el tabaquismo, la diabetes mellitus ^2-4.

Pese a que se ha logrado incidir de manera cada vez más satisfactoria sobre los factores de riesgo reconocidos, una vez controlados estos, persisten apareciendo los denominados eventos MACE (del inglés: Major adverse cardiovascular events) en las poblaciones tratadas, lo que da lugar al concepto de riesgo cardiovascular residual y a algunas iniciativas para tratar de disminuir estos desenlaces en el grupo de pacientes que ya ha logrado las metas consolidadas en las diferentes guías que abordan el riesgo cardiovascular ^5,6. Se define entonces Riesgo cardiovascular Residual como el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares en pacientes que ya llegaron a sus metas individuales de cLDL.

Se realizará un abordaje del manejo del cLDL y se profundizará cómo disminuir el riesgo cardio vascular más allá de dichas metas. Se planteo el objetivo de mejorar la comprensión del riesgo cardiovascular residual (RCVR) y destacar puntos clave a través de la revisión de la literatura y difusión del conocimiento, con el propósito de proporcionar información relevante para la gestión clínica y de salud pública.

Se llevó a cabo una revisión narrativa de la literatura, centrada en el riesgo cardiovascular residual. Este análisis abarcó el período comprendido entre enero de 2010 y diciembre de 2022, se incluyeron algunos artículos destacados previos a este periodo.

El proceso de revisión se dividió en tres fases esenciales: a) búsqueda de material documental, a partir de exploración de bases de datos, como PubMed y Medline, b) la clasificación y selección de los artículos más pertinentes, basándose en la evaluación de los autores, y c) el análisis y síntesis de la información recopilada. La estrategia de búsqueda en PubMed se estructuró utilizando términos MeSH, tales como "Cardiovascular Risk" "Residual Risk" y "Cardiovascular Diseases". Los resultados de esta revisión se presentaron en el marco del primer simposio regional de Endocrinología titulado "Nuevos Horizontes en Endocrinología desde la Perspectiva del Residente", que tuvo lugar el 9 de diciembre de 2022 en Cali, Colombia.

La dislipidemia es una de las enfermedades que resalta siempre que se aborda el riesgo cardiovascular, dentro de las dislipidemias destacan los niveles de cLDL, los cuales tienen una meta en sangre, que varía según las comorbilidades y características individuales de cada paciente ². Existen evidencias sólidas que respaldan una relación causal entre los niveles de cLDL y la enfermedad cardiovascular, sin decir que este es el único agente causal ². Dicha relación se ha sustentado en la plausibilidad biológica, la secuencia temporal, la especificidad y la fuerte asociación observada entre ambos factores ⁷.

Diversos estudios (HPS Statin ⁸, HOPE-3 ⁹, AURORA ¹⁰, JUPITER ¹¹, 4S ¹², ACCORD Lipid ¹³, TNT ¹⁴, WOSCOPS ¹⁵, entre otros) han comprobado que las terapias destinadas a reducir los niveles de cLDL tienen un impacto directo en la disminución del riesgo cardiovascular. Las estatinas se consideran los medicamentos de elección para reducir el colesterol LDL y han demostrado su eficacia tanto en la prevención primaria como secundaria de las enfermedades cardiovasculares ².

A partir de los metaanálisis realizados sobre el uso de estatinas, el cLDL y su asociación con el riesgo cardiovascular, se ha revelado una relación lineal entre el tratamiento con estatinas y la reducción de eventos cardiovasculares. Se observó que a medida que se reducía el colesterol LDL, se producía una reducción proporcional en los eventos vasculares graves, obteniendo mayor beneficio al alcanzar mayores reducciones en los niveles de cLDL. De hecho, por la disminución de 1 mmol/L (38.6 mg/dL) en el cLDL se asoció una reducción aproximada del 20 % en los eventos vasculares, sin importar la concentración inicial de colesterol ^16-19.

La reducción del riesgo cardiovascular (RCV) en diferentes estudios con estatinas, como Woscops ⁵, HPS ⁸, Júpiter ¹¹, 4S ¹², TNT ¹⁴, CARE ²⁰ y PROVE IT ²¹, cuantifico una disminución del RCV que oscila entre el 56 y el 84 %, según el estudio y el riesgo inicial de la persona. De una u otra forma, el RCV está siempre asociado con la presencia de dislipidemia, dado su potencial aterogénico. Si se contemplara la idea de que el riesgo relativo de presentar un evento cardiovascular se encuentra dentro del intervalo del 25 al 35 % (dependiendo del nivel de riesgo existente y de la presencia de un tratamiento con estatinas), mediante la selección de la estrategia farmacológica adecuada como lo pueden ser las estatinas, ezteimibe o iPCSK9, se deduce lógicamente, que se aportará una disminución de los niveles de cLDL, generando un beneficio y aportando a la reducción de dicho riesgo ²². Junto con los niveles de cLDL, otras lipoproteínas como el cHDL, la Lipoproteina (a) y remanentes de partículas juegan un papel destacable en el RCV.

Como se mencionó, el tratamiento con estatinas ha demostrado una clara eficacia en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares, consolidándose como fármacos de primera línea para la reducción del RCV. Una vez logradas las metas propuestas basadas en el cLDL, queda el riesgo cardiovascular residual (RCVR) como blanco de intervención; En la Tabla 1 se esquematiza un porcentaje de reducción de riesgo de eventos cardiovasculares y el RCVR correspondiente a cada una de las moléculas nombradas según su estudio insignia.

Tabla 1

Ensayo Clínico	Júpiter (11)	Woscops (15)	4S (12)	HPS (8)	TNT (14)	PROVE IT (21)
Reducción de riesgo	56 %	31 %	30 %	24 %	24 %	16 %
Riesgo residual	44 %	69 %	70 %	76 %	76 %	84 %
Molécula utilizada	Rosuvastatina	Pravastatina	Simvastatina	Simvastatina	Atorvastatina	Pravastatina-Atorvastatina

La clasificación adecuada de los pacientes en función del riesgo cardiovascular es esencial para un tratamiento adecuado. Los pacientes de alto riesgo tienen mayores complicaciones. Un estudio realizado con la participación de 27,330 pacientes, clasificó el riesgo en función de la diabetes, los antecedentes cardiovasculares y las enfermedades vasculares periféricas. Los pacientes de riesgo muy alto tenían diabetes con enfermedad coronaria o antecedentes de infarto de miocardio, mientras que los pacientes de riesgo bajo/moderado no tenían ninguna de las enfermedades descritas ²³. Esta investigación determinó que, de la cohorte de 27,330 personas que recibieron tratamiento con estatinas, un total de 1,160 pacientes mostraron adherencia al régimen prescrito. De estos pacientes adherentes, se determinó que el 52 % presentaron un nivel moderado de riesgo cardiovascular, mientras que el 35 % y el 13 % presentaban niveles de riesgo alto y muy alto respectivamente ²³. Así mismo, se encontró que las tasas de incidencia de eventos cardiovasculares por cada 100 personas al año fueron de 1.0 ± 0.8 para RCV moderado, 4.3 ± 2.1 para RCV alto y 9.6 ± 5.2 para RCV muy alto. Además, el estudio analizó a los pacientes no adherentes que recibieron tratamiento con estatinas en una dosis adecuada, evidenciando que las tasas de incidencia de eventos cardiovasculares fueron de 3.8 ± 0.9 para RCV moderado,10.5 ± 2.6 para RCV alto y 69.8 ± 15.9 para RCV muy alto por cada 100 personas año; Demostrando la importancia del manejo del riesgo cardiovascular y la adherencia a los tratamientos indicados ²³.

De toda la cohorte de pacientes que se sometio a un tratamiento hipolipemiante con un cLDL medido al inicio del estudio, el 66 % de ellos alcanzó con éxito su objetivo lipídico. Las tasas de incidencia de estos eventos fueron de 1.3 ± 1.0 para RCV moderado, 4.1 ± 2.6 para RCV alto y 12.5 ± 11.0 para RCV muy alto por 100 años-persona. Este estudio, también evidenció que los pacientes con un riesgo cardiovascular que seguían el tratamiento tenían, en riesgo alto 2.5 más probabilidades y en muy alto 5 veces más probabilidades de sufrir eventos cardiovasculares, en comparación con aquellos con un riesgo moderado. Además, el análisis reveló que los hombres tenían 2.5 veces más probabilidades de sufrir eventos cardiovasculares o accidentes cerebrovasculares en comparación con las mujeres ²³.

Los resultados posteriores al tratamiento indican que la administración de fibratos a los pacientes produjo una disminución marginal del riesgo cardiovascular, con niveles de riesgo altos (7 %) y muy altos (30 %). Durante el período de seguimiento, el grupo de pacientes a los que se administraron estatinas sufrió un total de 1,774 incidentes cardiovasculares (6.5-7.2 por 100 personas/año), mientras que el grupo de pacientes que recibieron una combinación de estatinas y fibratos registró 12 eventos cardiovasculares (1.4-4.9 por 100 personas/año) ²³.

Una vez logrado la meta basada en el uso de hipolipemiantes y la reducción de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (cLDL), tenemos el RCVR, sin embargo, este suele ser un riesgo sustancial, incluso cuando los niveles de cLDL están iguales o por debajo de los objetivos recomendados. Algunas investigaciones han demostrado que los pacientes que siguen los tratamientos prescritos en las pautas de tratamiento pueden mantener un riesgo residual de al rededor del 69 % ²³; lo que podría dar como resultado la continuidad de la enfermedad. A pesar de que ciertas directrices recomiendan aumentar la dosis de fármacos hipolipemiantes o terapias combinadas, aún no se han establecido resultados concluyentes ²³.

También contamos con la evidencia de un metaanálisis en el que participaron 18,686 personas a las que se les había diagnosticado diabetes. Los resultados indicaron que hubo una disminución proporcional de casi un 20 % en los incidentes vasculares entre estos pacientes. Específicamente, una reducción de 1 mmol/L (38.6 mg/dL) en el colesterol LDL ocasionó una disminución del 20 % en los eventos vasculares graves. Además, hubo una disminución global del 10 % en los eventos vasculares graves durante el primer año, seguida de reducciones que oscilaron entre el 20 y el 30 % en los años siguientes ²⁴. Estas reducciones fueron consistentes independientemente del antecedente de diabetes.

En este metaanálisis se evidenció una reducción de 42 eventos por cada 1,000 participantes en el grupo de intervención, por cada 1 mmol/L (38.6 mg/dL) de disminución del cLDL. La investigación también reveló que no hubo variación en los efectos del tratamiento con estatinas sobre los eventos vasculares graves entre las personas con diabetes tipo 1 y tipo 2 ²⁴. Dicho metaanálisis incluyó un estudio de protección cardíaca que demostró que un régimen genérico de estatinas, que logre una reducción media de aproximadamente 1 mmol/L (38.6 mg/dL) era rentable para las personas con un riesgo de sufrir un episodio vascular grave de solo el 1 % anual ²⁵.

Mas allá de esto se mantiene el ya mencionado RCVR; Este riesgo residual se debe a varios factores, como los niveles bajos de colesterol lipoproteico de alta densidad, los niveles elevados de triglicéridos y las características individuales de los pacientes, incluidos los rasgos genéticos y el comportamiento ²³. Las investigaciones han demostrado que aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad y reducir la concentración de triglicéridos es un enfoque valioso para abordar este riesgo residual. En consecuencia, la decisión de iniciar el tratamiento con una estatina debe guiarse principalmente por una evaluación integral del riesgo ²⁴. La evaluación de riesgo cardiovascular para Colombia actualmente cuenta con herramientas validadas como: Framingham, Score y ASCVD (siendo el ultimo el de mayor capacidad de discriminación) ²⁶.

Dentro de los factores no tradicionales que contribuyen con el aumento del riesgo cardiovascular encontramos los triglicéridos, más específicamente la hipertrigliceridemia, definida como valores plasmáticos mayores a 150 mg/dl y la hipertrigliceridemia grave con valores superiores a los 500 mg/dl. Descrita como un factor de riesgo relevante en los eventos cardiovasculares, lo cual se evidenció en el metaanálisis “The complex role of triglycerides in cardiovascular disease” donde se buscó la relación entre los triglicéridos y la enfermedad cardiovascular, en el cual se demostró que, aumentos de 89 mg/dL en la concentración de los triglicéridos se asociaba con un aumento del riesgo cardiovascular del 12 % para hombres y del 37 % en mujeres ²⁷.

Es importante destacar que el aumento de los triglicéridos se encuentra directamente relacionado con el aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRTG). Cuando los triglicéridos son transportados en sangre lo hacen por medio del cVLDL, quilomicrones, entre otras partículas. Al estar “cargadas” con un exceso ya sea de triglicéridos o colesterol alteran sus propiedades conformacionales haciéndolas más densas, dicho aumento de triglicéridos en las cVLDL generan un intercambio acelerado de triglicéridos con las cHDL y cLDL, favoreciendo la modificación de estas dos moléculas a partículas cargadas anormalmente de triglicéridos, lo cual afecta directamente su estructura, su función y su depósito o eliminación. Se ha asociado directamente el aumento de los triglicéridos en el plasma con la conformación de diferentes lipoproteínas ricas en triglicéridos, contribuyendo a la generación de placas ateroscleróticas y desencadenamiento de eventos cardiovasculares (Figura 1) ²⁸.

Figura 1

Cuando las lipoproteínas son degradadas, generan ácidos grasos libres en el torrente sanguíneo, el cual puede depositarse en el endotelio vascular favoreciendo la formación de placas ateromatosas; cabe resaltar, que esta degradación de las lipoproteínas por medio de la proteinlipasa y la liberación de los ácidos grasos tienen un efecto proinflamatorio dado que se produce un aumento de los radicales libres en sangre, por ende un aumento de la señalización de citoquinas, migración leucocitaria y efectos inflamatorios, esto a su vez contribuye con el aumento de la permeabilidad del endotelio vascular, lo que se traduce en mayor lesión endotelial y aumento del riesgo ateroesclerótico ⁷.

En el estudio combinado de “Copenhagen City Heart Study and Copenhagen General Population Study” se evidenció que niveles altos de triglicéridos se relacionaban con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mayor mortalidad por todas las causas en comparación con la población general ²⁹. Asimismo, en el ensayo PROVE IT-TIMI 22, donde se incluyeron 4,162 pacientes hospitalizados por síndrome coronario agudo, en el cual se evaluó el impacto de los triglicéridos en el tratamiento del riesgo de cardiopatía coronaria de estos pacientes, se demostró que los niveles bajos de triglicéridos (<150 mg/dl) se asoció con menores eventos cardiovasculares recurrentes, lo cual argumenta que en pacientes con riesgo cardiovascular residual y con eventos coronarios anteriores es importante no solo tener en cuenta las metas de cLDL sino también de los triglicéridos como medidas de reducción del riesgo cardiovascular ³⁰. Es llamativo que cuando se han realizados estudios de intervención como el ACCORD o FIELD no se ha logrado disminuir la cantidad de eventos de índole cardiovascular bajo la reducción de triglicéridos, lo que resulta contrastante con los demás estudios anotados ^13,31,32.

El HDL es una lipoproteína con mecanismos antiaterogénicos, encargada de transportar el colesterol desde los tejidos periféricos hasta el hígado, adicionalmente, tienen un efecto protector sobre el endotelio vascular por disminución de los mecanismos inflamatorios arteriales. Desde 1977 se evidenció que existe una relación inversa entre el cHDL y la enfermedad coronaria, donde a niveles inferiores de HDL se traducen en mayor riesgo de enfermedad coronaria y existencia dé una relación directa en el aumento de cLDL y cVLDL con los eventos coronarios. Se ha planteado que los niveles altos de HDL están relacionados con menos eventos ateroescleróticos ^33,34. En el estudio SPARCL se evidenció que los niveles óptimos de cLDL, los niveles por encima de la mediana de cHDL y la disminución de la presión arterial sistólica en los pacientes. Estos tuvieron una mayor reducción de la enfermedad cerebral vascular y eventos cardiovasculares, cabe resaltar que en este estudio el cHDL fue el predictor más importante para el riesgo de ictus, donde se demostró que un aumento de este de una desviación estándar se asociaba con una reducción del 13 % de riesgo de ictus recurrente ³⁵.

El aumento de la grasa visceral o el aumento del tejido adiposo abdominal se considera un factor de riesgo para diferentes enfermedades asociadas a riesgo cardiovascular. En diferentes estudios epidemiológicos se ha evidenciado que una mayor proporción de tejido adiposo abdominal subcutáneo puede contribuir a eventos ateroescleróticos y mayor riesgo cardiometabólico ³⁶. Aunque el índice de masa corporal (IMC) monitoriza la prevalencia de la obesidad, este no puede identificar de manera total el porcentaje de grasa visceral y abdominal, de acá la importancia de la obesidad visceral y su papel en diferentes procesos metabólicos.

El aumento de la grasa visceral o del tejido adiposo abdominal se asocia con aumento a la resistencia a la insulina. La glucosa no pueda ser utilizada fácilmente, generando que las reservas de grasa abdominal se conviertan en fuente de energía y producien una mayor liberación de ácidos grasos libres. Lo que a su vez aumenta la producción de triglicéridos y colesterol VLDL, ocasionando un intercambio de triglicéridos con las lipoproteínas cLDL y cHDL, produciendo hidrolización y disminución del colesterol en las mismas y generando lipoproteínas más pequeñas y más densas. Aspecto que favorece el depósito de estas en el endotelio a través de la formación de células espumosas y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares.

En cuanto al cHDL la forma densa de esta presenta eliminación a nivel renal como se esquematiza en la Figura 1 ^37,38. Se encuentra descrito que estas moléculas densas de cLDL pueden representarse en niveles reducidos de cLDL y subestimar el riesgo de los pacientes, debido a que estas se vuelven partículas más pequeñas, lo que dificulta el cálculo real de las mismas. También, el exceso de tejido adiposo visceral genera un estado proinflamatorio al producir una infiltración de macrófagos en las células adiposas, lo que conlleva al aumento de citoquinas proinflamatorias y disminución de la adiponectina, la cual es antiaterogénica y antiinflamatoria, contribuyendo con aumento de la inflamación sistémica, de la proteína C reactiva (PCR), recuento de glóbulos blancos y favoreciendo el daño endotelial ^36-38.

Para el RCVR en la actualidad se habla de tres categorías principales sobre las cuales se debe orientar la terapéutica, aspectos que abordaremos a continuación (Figura 2):

Figura 2

La lipoproteína (a) es un subtipo de lipoproteína de baja densidad, a la cual se han logrado asociar causalidad a diferentes eventos de riesgo cardiovascular una vez se superan las concentraciones cercanas de 50 mg/dL (aunque no se ha logrado establecer un umbral universal). La sociedad europea de aterosclerosis ya la cataloga como un factor de riesgo cardiovascular externo de los parámetros tradicionales ^48,49.

La patogenicidad de la Lp(a) incrementa el riesgo cardiovascular por: inflamación, aterogénesis, calcificación y trombosis. Esta molécula promueve la formación de radicales libres de oxígeno que aumenta la permeabilidad endotelial, diapédesis, citoquinas, apoptosis y remodelado vascular. Luego estos radicales libres de oxígeno al oxidar el LDL promoverán la fagocitosis y formación de células espumosas con la consiguiente formación de placas ateromatosas, disfunción endotelial, calcificación endotelial e inflamación ⁵⁰.

- El riesgo cardiovascular como objetivo a tratar es una entidad variable y que se debe individualizar para ofrecer a los pacientes la mejor terapéutica disponible, así mismo pese a llevar a los pacientes a las metas propuestas por las diferentes sociedades internacionales, continúa existiendo un riesgo residual que es un objetivo de investigación y desarrollo de amplio interés a nivel mundial.

- Se conocen diferentes factores independientemente asociados a riesgo cardiovascular que deben ser impactados en el paciente con RCVR

- Al valorar el RCVR siguen existiendo altas tasas de eventos asociados a riesgo cardiovascular (entre 1.3 a 12.5 eventos por 100 años persona) pese a lograr metas terapéuticas.

- En los pilares del manejo de RCVR tenemos el control de los procesos inflamatorios, el riesgo metabólico residual y el riesgo trombótico residual, las terapéuticas disponibles y la aplicación de esta en los diferentes grupos poblaciones debe ser individualizada.

- La Lp(a) cada vez toma más fuerza en el manejo del riesgo cardiovascular residual y se está convirtiendo en un importante eje de investigación.