El Síndrome Metabólico (SM) es característicamente peculiar por la aparición de diversos signos y síntomas consecuentes a alteraciones metabólicas e inflamatorias a nivel molecular, celular y hemodinámico que se asocian con el fenotipo de resistencia a la insulina y depósitos grasos a nivel visceral y vascular (1). La obesidad es un importante actor en las manifestaciones clínicas del síndrome, adicionando la relación con la aparición de neoplasias (2). Los factores de riesgo que incrementan la probabilidad de sufrir SM, además de la alimentación poco saludable, son el alcoholismo y el tabaquismo, que a su vez se asocian de manera directa con el desarrollo de cáncer de pulmón, hígado y páncreas, respectivamente (3).

La Hipertensión Arterial (HTA), la Diabetes Mellitus (DM), las dislipidemias, todas asociadas a la resistencia a la insulina, han ido en aumento a lo largo de los años, mostrando variaciones en todas las poblaciones y alcanzando cifras de mortalidad más altas en pacientes que cursan con obesidad (4). Múltiples factores se encuentran asociados con la aparición del síndrome, como el entorno social caracterizado por los malos hábitos alimenticios, donde predominan los alimentos azucarados, grasosos y sólidos; el sedentarismo; los factores genéticos y la respuesta inmunológica que predispone a la obesidad, la DM, HTA y, por tanto, el SM (5, 6).

Por otro lado, la DM parece ser un desencadenante de procesos neoplásicos malignos debido a su estrecha relación con los receptores para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF1), sugiriendo que tales estímulos desencadenan el crecimiento celular, asociándose mayoritariamente a un riesgo de cáncer de páncreas y hepático (7). Otro mecanismo causante de cáncer en pacientes diabéticos parece ser el efecto Warburg (8). La resistencia a la insulina en estos pacientes conlleva a errores en el metabolismo celular y a la interacción con genes que inician factores transcripcionales; de esta manera, estimulan el crecimiento celular y la progresión hacia tumores (9). El aumento de la resistencia a la insulina también puede activar las vías de proliferación celular por insulinemia refleja, aumentando la síntesis de andrógenos y disminución de estrógenos que, en consecuencia, podría predisponer al desarrollo de adenocarcinoma de mama (9, 10).

Enfermedades como la DM y la obesidad son ejemplos de desregulación metabólica. Estas generan cambios en los microambientes tisulares, aumentando el estrés oxidativo y la inflamación, lo que a su vez produce modificaciones en la señalización celular al activar las vías de la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K) o la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK). La obesidad se relaciona con niveles elevados de leptina, que tiene actividad directa sobre la vía PI3K-proteína quinasa B (AKT)-mTOR (mammalian Target of Rapamycin), lo que aumenta la proliferación celular. Un gran número de cánceres del tubo digestivo se relaciona con fenómenos inflamatorios crónicos, como el cáncer colorrectal, por ejemplo. Se ha planteado que la inflamación crónica induce al acumulo de mutaciones debido al aumento de Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) e hipoxia, lo que causa daños en el Ácido Desoxirribonucleico (ADN) y, por ende, inestabilidad genómica (11).

Para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la DM se asocia con muertes en personas menores de 70 años y proyecta que, para el año 2030, será la séptima causa de muerte en el ámbito mundial (12). Aproximadamente el 80 % de los diabéticos también tienen síndrome metabólico. En Colombia, el 70 % de los pacientes con obesidad presentan síndrome metabólico (13), y aproximadamente 1.5 millones de personas padecen diabetes mellitus, muchas de ellas como consecuencia de una alimentación poco saludable y el aumento en la ingesta de alimentos azucarados. Estos estilos de vida poco saludables conllevan al desarrollo de síndrome metabólico y otras enfermedades crónicas no transmisibles (14). Según el informe Globocan 2018, actualizado en 2020, se diagnosticaron más de 19 millones de casos nuevos de cáncer, reportándose en Colombia un total de 113.221 casos nuevos en ambos sexos de los cuales 52.866 fueron en hombres 60.355 en mujeres. Esto sitúa a Colombia como un país de incidencia intermedia de cáncer, con un mayor número de casos en mujeres en comparación con los hombres (15).

En el ámbito global, se observa una predominancia en los casos de cáncer de mama, cérvix y endometrio en la población femenina, mientras que en la población masculina, los cánceres más comunes son los de próstata, estómago, colorrectal y pulmón (16). Establecer una relación molecular a través de las diferentes vías de proliferación celular para el desarrollo de neoplasias en pacientes con síndrome metabólico es esencial para predecir el comportamiento tumoral y brindar un manejo eficiente, directo, rápido y seguro (17).

La obesidad es un estado inflamatorio crónico caracterizado por un aumento excesivo del panículo adiposo, acompañado de un Índice de Masa Corporal (IMC) >30 (18). Esta condición es un factor de riesgo para desarrollar enfermedades crónicas como la DM, el cáncer y enfermedades cardiovasculares (19). La obesidad no discrimina por género o etnia, por lo tanto, afecta no solo a la población adulta en el ámbito mundial, sino también a adolescentes y niños (20). Se estima que para el 2030, el 89 % de los hombres y el 85 % de las mujeres serán obesos; además, esto aumentará la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares, la DM y el cáncer (21).

Los péptidos mediadores de la inflamación, como el Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α), las citoquinas como la interleucina 1, la interleucina 6 (IL-6) y la interleucina 17, y las hormonas como la leptina y la adiponectina, han mostrado relación con la aparición de diversos tipos de cáncer en pacientes con síndrome metabólico. Un estudio realizado por Béatrice L. y colaboradores estableció la asociación entre un aumento del índice de masa corporal y algunos tipos de neoplasias, entre los que destacaron el cáncer de colon, recto, páncreas, hígado, vesícula biliar y cáncer de mama (2).

En personas obesas, el tejido adiposo está infiltrado por macrófagos y linfocitos CD8+; al tener los adipocitos un cambio morfológico, estas células se activan y pasan a un estado de inflamación con producción de citoquinas proinflamatorias. Además del estado inflamatorio crónico de bajo grado, el cual disminuye la producción de componentes antiinflamatorios, como es el caso de la adiponectina, estimula vías moleculares que culminan en proliferación celular descontrolada y la aparición de neoplasias (22-24).

Hasta el momento, se han asociado 120 genes con la obesidad, siendo los más frecuentes los genes de la proteína asociada con la masa grasa y la obesidad (FTO), la adiponectina, el receptor de leptina, el factor de transcripción receptor proliferador de peroxisomas activados (PPARA) y las proteínas desacopladoras de la fosforilación oxidativa (25).

Desde el punto de vista inmunológico, la obesidad afecta tanto a la inmunidad humoral como a la inmunidad celular, con una particular influencia en el recuento leucocitario y las subpoblaciones linfocitarias, así como en la proliferación de linfocitos en respuesta a mitógenos (26). Actualmente, se sabe que además de funcionar como reserva energética, el tejido adiposo desempeña funciones como un órgano endocrino productor de hormonas y moléculas de señalización que están activamente implicadas en el proceso de homeostasis energética y la regulación del sistema inmunológico (27). Tomando como ejemplo la leptina, esta hormona induce la proliferación y activación de células mononucleares, lo que resulta en la activación de citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-α.

La Figura 1 representa el mecanismo de acción de la leptina al estimular los monocitos para que, a su vez, expresen una mayor cantidad de receptores para la leptina y se activen posteriormente. Esto conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias y la activación subsiguiente de linfocitos T, estableciendo un estado proinflamatorio. Estos linfocitos secretarán interleucina 2 (IL-2) e interferón γ (IFN-γ), que forman parte de la respuesta mediada por los Th1. Esta respuesta es inmunoprotectora y, al mismo tiempo, proinflamatoria; por lo tanto, la leptina se considera una molécula proinflamatoria (28).

Las adipocinas que están estrechamente relacionadas con los trastornos metabólicos y la obesidad son la leptina, la adiponectina, la apelina, la visfatina, la hepcidina, la vaspina, la omentina y la quelatina (29). Estas adipocinas, junto con el angiotensinógeno, el TNFα, la IL-6 y la resistina, son secretadas por el tejido adiposo blanco (TAB), el cual cumple el papel de ser un órgano endocrino fundamental en los procesos inflamatorios, metabólicos y en la homeostasis vascular (30).

Figura 1

Como proceso inflamatorio de baja intensidad, la obesidad visceral es el principal desencadenante de la respuesta inflamatoria mediada por las citoquinas antes mencionadas, las cuales actúan de manera autocrina, paracrina y endocrina, interfiriendo en la señalización de la insulina a través de la activación de las vías de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y la interacción con el factor nuclear de transcripción kappa β (NF-κB) a nivel local. Estos mediadores escapan a circular en los tejidos diana de la insulina, lo que propicia la resistencia a la insulina sistémica y reduce su efecto sobre los órganos, un proceso clave que precede al síndrome metabólico (31).

La primera asociación entre obesidad e inflamación se hizo evidente a mediados del año 1901, cuando se observó que la administración de salicilatos mejoraba la DM. Sin embargo, en los años 90 se estableció evidencia de un papel causal entre la obesidad y la inflamación, lo cual induce resistencia a la insulina. Ahora sabemos que la extensión de las células del sistema inmunológico en el organismo y su activación sostenida a nivel del tejido adiposo en pacientes obesos causa inflamación y disfunción del tejido adiposo, lo que puede conducir al desarrollo de resistencia a la insulina (Figura 2) (32-34).

Figura 2

Clínicamente, la resistencia a la insulina se define como la incapacidad de una concentración de insulina para aumentar la actividad hipoglucemiante. En otras palabras, ante una cierta cantidad de insulina en sangre como respuesta a una concentración de glucosa, la actividad glucolítica disminuirá y, por lo tanto, afectará el rendimiento celular (36).

La Sociedad Americana de Cáncer proporciona información detallada en la que especifica que las personas obesas tienen un mayor riesgo de padecer cáncer. Por lo tanto, podemos decir que existe una asociación entre el Síndrome Metabólico (SM) y el cáncer, dado que el SM comprende un conjunto de factores de riesgo para enfermedades metabólicas (37). La prevalencia del SM ha experimentado un aumento considerable en el ámbito mundial y se sabe que actualmente afecta entre el 15 % y el 40 % de la población general.

Los componentes del SM provocan modificaciones en el metabolismo basal, generando un estado de toxicidad constante que estimula la diferenciación de las células tumorales junto con la proliferación celular, lo que ocasiona alteraciones en las vías MAPK, PI3K y mTOR, aumentando directamente el riesgo de cáncer de mama, cérvix, ovario y colon (37).

La asociación entre el cáncer y el SM está determinada, además, por diversos factores tanto hormonales como inmunológicos. La resistencia a la insulina y el sistema del IGF-1 desempeñan un papel clave en el desarrollo de las neoplasias. Además, las adipocinas, los ácidos grasos libres y la actividad de las aromatasas juegan un papel crucial en el crecimiento tumoral (38). Un estudio poblacional con una muestra de 45.828 personas con SM, recopilada a lo largo de un año, mostró un riesgo elevado en el desarrollo de cáncer de páncreas en hombres y cáncer colorrectal en mujeres (39). Por otro lado, un metaanálisis obtuvo 38940 casos de pacientes con cáncer asociados al SM, cuya frecuencia fue cáncer de hígado, colorrectal y vejiga en la población masculina, y cáncer endometrial, pancreático, de mama (en pacientes posmenopáusicas), rectal y colorrectal en la población femenina (40).

Se ha debatido si múltiples componentes ya mencionados tienen una función aditiva o sinérgica en el desarrollo del cáncer. La Tabla 1 muestra los diferentes tipos de cáncer que se asocian con el síndrome metabólico.

Tabla 1

Por lo general, la diabetes y la obesidad son procesos que ocurren al mismo tiempo. Las personas obesas tienen una tendencia a desarrollar Síndrome Metabólico (SM) y, en consecuencia, DM tipo 2 (DM2). La resistencia a la insulina en órganos metabólicos como el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo es la base del SM y la DM2, y se observa con mucha frecuencia en individuos obesos (42). Se ha demostrado una relación estrecha entre la DM2 y el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, cáncer hepatobiliar, cáncer endometrial, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, linfoma no Hodgkin, cáncer de próstata y cáncer de mama (43-47).

Además de la adiposidad excesiva, la resistencia a la insulina y los niveles altos de IGF-1, también se asocia con un aumento del estrés oxidativo y daño al ADN mediado por las especies reactivas de oxígeno (48). Moléculas como la leptina, por ejemplo, estimulan el crecimiento de células cancerosas a nivel colorrectal. Esta hormona promueve la mitosis e inhibe la apoptosis en diferentes vías. Además, se ha planteado que el aumento de IGF-1 estimula las vías de proteína quinasa B (AKT), la proteína supresora de tumores p53 y el NF-κB (49).

Con el concepto de “diabesidad”, que no es más que la obesidad concomitante con resistencia a la insulina, hiperinsulinemia o hiperglicemia, se ve hiperactivada la vía Insulina/IGF-1, lo que también contribuye a la progresión del cáncer de mama (50). Por otro lado, la leptina también estimula las vías JAK2/STAT3, MAPK y PI3K/AKT, que también están directamente relacionadas con el control celular, la diferenciación, la proliferación, la supervivencia, la migración y la invasión (51). La adiponectina estimula el crecimiento y la proliferación en el cáncer de mama con Receptor de Estrógeno (ER) positivo de la siguiente manera: la interacción entre la molécula de adiponectina y su receptor AdipoR1/APPL1 y el receptor de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) IGF-1R/mER y la proteína tirosina quinasa Src (C-Src), lo que desencadena la activación de MAPK con el fin de mantener y preservar el crecimiento celular. La adiponectina también tiene la capacidad de aumentar la actividad transcripcional de ERα y permite que mTOR active la proteína tirosina quinasa p70S6K (52). Este proceso está mediado además por la disminución de la adiponectina y el aumento de la leptina (Figura 3)

Figura 3

Otras vías asociadas con el síndrome metabólico y el desarrollo de cáncer colorrectal involucran citoquinas proinflamatorias como la IL-6, IL-17 y TNF-α, lo que conduce a la activación de las vías MAPK y PI3K. Estas respuestas moleculares en el cáncer colorrectal guardan similitud con las respuestas en el desarrollo de neoplasias malignas a nivel mamario, y también se describe la interacción con las moléculas de leptina y las STAT3 (53).

En el cáncer, la vía RAS es la que perpetúa la relación entre el progreso del adenoma a carcinoma a través del gen KRAS mutado, el cual estimula señales a través de MAPK. Esto conduce a un estado de activación mitótica permanente e irreversible que permite a la célula escapar de la apoptosis. Horst y sus colaboradores demostraron que un aumento en la actividad de WNT es equivalente a la elevación de MAPK. Por otro lado, la vía ERK/MAPK está determinada por varios factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGF-R), que estimulan genes de proliferación. La vía RAS mediada por EGF también estimula la vía mediada por PI3K/AKT (54, 55) (Figura 4).

Figura 4

La vía PI3K/AKT puede estar mediada por el IGF-1 y su receptor (IGF1-R). Esta vía se encarga de catalizar la reacción que convierte el fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP2) en fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP3). A su vez, PIP3 activará la proteína quinasa 1 (PDK1), que fosforilará la AKT en la posición Thr308 para activarla. La diana de mamífero del complejo de rapamicina 1 (mTORC2) se encarga de fosforilar la AKT en la posición Ser473. La activación de la AKT estimula los procesos cancerígenos, generando bloqueos a nivel de la quinasa del punto de control para aumentar la inestabilidad genómica. Esto incluye un aumento en la actividad del mTORC1, que estimula la síntesis de proteínas y el incremento del ciclo celular. Además, inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β) y estimula el doble minuto murino (MDM2), que actúa como regulador negativo del p53 disminuyéndolo. También se produce un aumento de NF-κB, que activa posteriormente el factor 1-alfa inducible por hipoxia (HIF-1α), lo que aumenta la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esto, a su vez, estimula la angiogénesis tumoral (53, 56) (Figura 5).

Figura 5

El paciente obeso tiende a presentar niveles séricos disminuidos de adiponectina y aumentados de leptina. Estas hormonas desempeñan un papel sumamente importante en los procesos de carcinogénesis. La leptina regula el equilibrio energético y la sensación de saciedad, y la elevación de los niveles circulantes de leptina está estrechamente relacionada con la progresión de cánceres como el de próstata, tiroides, colorrectal, renal, pancreático, esofágico y de endometrio. Es ampliamente conocido que la leptina modula la absorción de nutrientes a nivel intestinal y regula la proliferación celular (57). Actúa como un agente mitótico y un potente inhibidor de la apoptosis. A nivel celular, envía señales que activan rutas metabólicas a través del receptor de obesidad (Ob-R), que al ser estimulado inicia la cascada mediada por JAK/STAT, PI3K/AKT y MAPK (Figura 6) (58).

Figura 6

La adiponectina es una molécula con propiedades antiinflamatorias, ya que actúa como inhibidor de la acción de la IL-6 y suprime la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), evitando así la activación de las vías STAT3. Cuando los niveles de esta molécula están disminuidos, las concentraciones de IL-6 aumentan y se acoplan a su receptor, estimulando las vías STAT3 y JAK (59).

Se realizó una revisión narrativa tomando como fuentes textos en las bases de datos de PubMed, Elsevier, Medline y Cochrane con los siguientes MeSH: > >Síndrome metabólico/Cáncer< <, OR > >Leptina pathways< <, OR > >Adiponectina pathways/Cáncer< <, OR > >Obesidad/Cáncer< <, OR > >IGF-1 pathways< <, OR > >cáncer a nivel mundial< <, OR > >metabolismo/obesidad/cáncer< <, OR > >Respuesta inmunológica/obesidad/cáncer< <. Se utilizaron los filtros de búsqueda de tal manera que, se mostraran únicamente aquellos estudios denominados como: ensayos clínicos, estudios observacionales, estudios descriptivos, serie de casos, reporte de caso, estudios comparativos, metaanálisis o revisiones sistemáticas, entre otros.

Producto de la búsqueda en las bases de datos se obtuvieron estudios publicados entre enero de 2006 y julio de 2021 realizados con ratas y humanos, obteniendo un total de 150 artículos, los cuales fueron de tipo observacional, descriptivos, comparativos y ensayos clínicos, de los cuales se aceptaron 76 de ellos. Para el procedimiento se incluyeron los estudios observacionales o experimentales que incluyeran a pacientes con obesidad o síndrome metabólico que, además desarrollaron algún tipo de cáncer y alteraciones a nivel genotípico que predispongan a estimular la progresión y el crecimiento celular mediado por citoquinas y hormonas, así como la participación de los receptores transmembranales como actores de inicio de la cascada metabólica intracelular que estimularía posteriormente la aparición de neoplasias malignas.

El análisis se basó en la relevancia de la fijación de moléculas extra e intracelulares que han sido producidas por estímulos de índole inflamatorio (citoquinas proinflamatorias) o por secreción del tejido adiposo como leptina y adiponectina en condiciones de obesidad, que entre otras, determina el estado inflamatorio, activación de los receptores celulares, creación de especies reactivas de oxígeno y posterior daño al ADN, como activación de vías desencadenantes de mitosis y evasión de la apoptosis. Se revisó la bibliografía de cada estudio seleccionado en busca de otros artículos relevantes. Así las cosas, se incluyeron artículos en español, inglés y otros idiomas.

La obesidad es un factor predisponente para el desarrollo de diversas patologías, así como un actor fundamental en el síndrome metabólico. El estado inflamatorio crónico en aquellos pacientes con un IMC >30 Kg/m2 los predispone al desarrollo de neoplasias mediante la activación de rutas metabólicas mediadas por citocinas como la IL-6, IL-17 y el TNF-α; y hormonas como la leptina, adiponectina y IGF-1. Las señales enviadas por estos mediadores generan una alteración de la homeostasis en el paciente con SM que, en consecuencia, influye en el inicio y progresión de distintos tipos de cáncer.

La asociación encontrada entre pacientes con SM y la posterior aparición de neoplasias está mediada principalmente por el sistema inmunológico, seguido de esto, las hormonas producidas a nivel adipocitario son el detonante para la proliferación celular descontrolada y la evasión de las vías apoptóticas. En efecto, los pacientes que cursan con síndrome metabólico se encuentran predispuestos a la aparición de cáncer colorrectal, de páncreas, de hígado, de conducto biliar intrahepático, de cuello uterino y de mama. Adicionalmente, se encontró que los pacientes con fenotipo DM2 tienen tendencia, además de los cánceres mencionados, a desarrollar cáncer de vejiga, endometrial, próstata y linfoma no Hodgkin.

Cabe destacar la participación de la adiponectina en el desarrollo y progresión del cáncer de mama ER+ mediante la estimulación de los receptores AdipoR1/APPL1, IGF-1/mER y C-Src, y la consecuente activación de las vías MAPK. Por otra parte, se encontró que es capaz de activar el mTOR, que a su vez estimula el protooncogén tirosina quinasa p70S6K. La activación del mTOR en pacientes obesos o con SM ha mostrado relevancia en la aparición de neoplasias malignas a nivel cervical, en el tejido glandular mamario, en los ovarios y en el trayecto colónico, especialmente en el sigmoideo.

Diversos análisis han demostrado la actividad de la leptina como un potencial activador de las vías JAK2/STAT3, MAPK, PI3K/AKT para generar un estado proinflamatorio mediante la activación de las células mononucleares y el mantenimiento de la proliferación celular

Aquellos pacientes con SM caracterizado por resistencia a la insulina generan un estado de hiperactividad del IGF1-R para la posterior activación de las rutas mediadas por PI3K, RAS y AKT, lo que culminará en procesos proliferativos celulares y en la activación de genes como el HIF-1α, contribuyendo al proceso angiogénico tumoral.

Las vías RAS están ligadas a la progresión de adenocarcinoma a carcinoma mediante el gen K-RAS mutado en pacientes obesos, que envía señales a través de MAPK y provoca una disminución de la apoptosis cuando es activado por EGF.

La obesidad, la hipertensión arterial, la DM y las dislipidemias encabezan la lista de las enfermedades crónicas no transmisibles con una alta tasa de morbimortalidad en el ámbito mundial, convirtiéndose así en uno de los principales problemas de salud pública. Estas enfermedades están estrechamente relacionadas con la incidencia del síndrome metabólico. La ardua búsqueda bibliográfica realizada para nuestro estudio demuestra que se debe tener en cuenta que el síndrome metabólico y la obesidad son factores de riesgo que podrían influir en el desarrollo de diversos tipos de tumores.

La activación de vías metabólicas que desencadenan procesos cascada abajo, como las del metabolismo MAPK, capaces de activar el mTOR y estimular la tirosina quinasa P70S6K, proceso mediado por la disminución de la adiponectina y el aumento de la leptina, se ha visto implicada en procesos neoplásicos de la mama. Las vías JAK2/STAT2 y PI3K/AKT coordinan los procesos de proliferación, diferenciación, supervivencia, migración e invasión cuando son estimuladas. El estado de hiperactividad del IGF1-R en pacientes insulinoresistentes activa rutas mediadas por PI3K, RAS y AKT, que culminan en la inhibición del p53, GSK3β y TSC 1/2, con la consecuente inhibición de la apoptosis, aumento del metabolismo de la glucosa y activación del ciclo celular, con posterior aumento de la síntesis proteica. Además, las rutas mediadas por este receptor incrementan la expresión del NF-kB, lo que inicia la neoangiogénesis con el fin de perpetuar la nutrición y el crecimiento tumoral. Las vías RAS están estrechamente ligadas a la progresión de adenocarcinoma a carcinoma, y esto está determinado por la mutación del gen K-RAS. Todas estas vías interceden de alguna manera en la proliferación celular aberrante, la activación de oncogenes, la angiogénesis tumoral y un estado proinflamatorio, lo que da paso a la instauración de cáncer en órganos como el hígado, los pulmones, el colon, la mama, el cuello uterino, el endometrio, los ovarios, el páncreas, entre otros.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.