Las infecciones del tracto urinario (ITU) constituyen una de las patologías infecciosas más frecuentes tanto en la comunidad como en el ámbito hospitalario, representando uno de los principales motivos de consulta en atención primaria a la salud. Los microorganismos mayormente involucrados incluyen bacterias Gram negativas de la familia Enterobacteriaceae, principalmente de los géneros Escherichia, Klebsiella y Proteus. Para el manejo de estas infecciones, la Guía de Práctica Clínica institucional considera a la nitrofurantoina como la primera elección. Las fluoroquinolonas y los beta-lactámicos se recomiendan como alternativas 1.
En las últimas décadas, se ha documentado un aumento importante de cepas multirresistentes aisladas de ITU en pacientes ambulatorios y hospitalizados 2,3. Es probable que el manejo empírico inicial de estas infecciones, principalmente en el primer nivel de atención médica, contribuya a este incremento. Los cambios en la incidencia y prevalencia de clonas Multi- Drogo-Resistentes (MDR) en la comunidad dificultan el tratamiento de las infecciones y requiere, en algunos casos, otro tipo de terapias debido a la falta de opciones orales 4.
Diversos autores han documentado los cambios en la resistencia antimicrobiana de las bacterias aisladas de ITU. Arana D. et al.2 reportan que la prevalencia de ITU de bacterias MDR, tanto de Escherichia coli como de Klebsiella pneumoniae, aumentaron significativamente en un periodo de doce años, tanto en pacientes hospitalizados como en ambulatorios. Por su parte, Maygar A et al.5 en un estudio retrospectivo de 13 años, reportaron incremento de 8 a 14% en la frecuencia de bacterias MDR, con diferencia estadística significativa.
Otro factor involucrado en los cambios en la resistencia de las bacterias MDR aisladas de orina de pacientes ambulatorios es la presencia de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), así como de genes de resistencia a aminoglucósidos y quinolonas 2. El uso inadecuado de los antimicrobianos y su sobre exposición genera la presencia de una presión selectiva que favorece la sobrevivencia de las cepas mejor adaptadas.
El tratamiento empírico de las ITU requiere la vigilancia en la localidad y en el tiempo, de los patrones de resistencia antimicrobiana de los principales uropatógenos. Esta acción permitiría fundamentar las decisiones terapéuticas en la consulta médica, incidir en la revisión y actualización de las Guías de la Práctica Clínica, evaluar el impacto de las intervenciones terapéuticas e implementar medidas preventivas para contener el surgimiento de cepas MDR que agraven este problema en el mundo 6. El objetivo del presente estudio consiste en determinar los cambios en la resistencia antimicrobiana de bacterias Gram negativas (durante los últimos 10 años), aisladas de infecciones de vías urinarias bajas adquiridas en la comunidad.
Además, se presenta el contexto y la relevancia del tema de investigación. Se incluye una revisión de la literatura científica existente para establecer el estado actual del conocimiento sobre el tema. También se plantea el objetivo y se establecen las hipótesis o preguntas de investigación que se abordan en el estudio.
Se realizó un estudio descriptivo, transversal y retrospectivo, se revisaron 534 expedientes de pacientes con diagnóstico de infección del tracto urinario bajo, cultivo de orina positivo y resultado de antibiograma. Se consideró un periodo comprendido entre enero de 2011 y octubre de 2021. Los expedientes correspondieron a pacientes derechohabientes de la Clínica de Medicina Familiar (CMF) “Dr. Ignacio Chávez” del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE). El periodo de análisis se dividió en tres subperiodos: enero de 2011 a diciembre de 2014, enero de 2015 a diciembre de 2018 y enero de 2019 a octubre de 2021.
Durante todo el periodo del estudio, el primer aislamiento e identificación de las bacterias se hizo en el Laboratorio de Bacteriología de la CMF. Para el aislamiento bacteriano se utilizaron los medios de agar sangre, agar Mc Conkey y agar CLED (todos de Becton-Dickinson). La identificación de especies bacterianas y la determinación de la susceptibilidad antimicrobiana se realizó con el sistema Phoenix 100 de Becton Dickinson. La sensibilidad y la resistencia a los diferentes antimicrobianos probados se asignó con base en los parámetros establecidos por CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 7. Se probaron 19 antimicrobianos, divididos en 9 categorías, que se presentan a continuación (Tabla 1).
Se clasificó el grado de resistencia de las bacterias con base en los criterios de Magiorakos AP et al.8, para Enterobacteriaceae, quienes las dividen en multi-drogo-resistente (MDR), extensivo-drogo-resistente (EDR) y pan-drogo-resistente (PDR). Sólo se hizo una modificación en las categorías antimicrobianas: se unieron la ampicilina y la ampicilina-sulbactam en una sola categoría. En esta clasificación, los autores solo toman en cuenta la resistencia adquirida a antimicrobianos, no consideran la intrínseca. Con base en lo anterior, la MDR es la resistencia adquirida a al menos un agente en tres o más categorías antimicrobianas. EDR se define como la resistencia a al menos un agente de la mayoría de las categorías, a excepción de dos o una categoría de antimicrobiano (es decir, los aislados bacterianos siguen siendo susceptibles a una o dos categorías de antibióticos) y PDR es la resistencia a todos los agentes en todas las categorías.
Se utilizó estadística descriptiva para determinar la frecuencia de resistencias. Para asociar los resultados de susceptibilidad con los periodos de tiempo estudiados se utilizó Chi cuadrada de independencia o prueba exacta de Fisher, cuando fue necesario. Se determinó un valor de significancia de 0,05. Se utilizó el programa estadístico SPSS versión 26.
El proyecto se sometió a aprobación por parte del Comité de Investigación y Ética de la Clínica y recibió el número de registro 636.2018 de la Comisión de Ética Institucional.
Por tratarse de un estudio retrospectivo, con base en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación vigente en México, no fue necesario el consentimiento informado.
Se incluyeron 534 expedientes que contenían resultados de cultivos de orina positivos con su respectivo antibiograma. De estos, 96 correspondieron al periodo 2011-2014, 150 a 2015-2018 y 288 a 2019-2021. El microrganismo más frecuente fue Escherichia coli (84,4%), seguido de Klebsiella pneumoniae (7,7%). Los resultados de la frecuencia de microorganismos aislados se presentan a continuación (Tabla 2).
Con respecto a los resultados en los cambios de resistencia a los diferentes antimicrobianos en los periodos de tiempo analizados, se obtuvo lo siguiente: para los beta lactámicos hubo un aumento en las frecuencia con significancia con dos de las penicilinas con inhibidores de beta-lactamasa (piperacilina-tazobactam (p=0,022) y ticarcilina-ácido clavulanico (p= 0,018)), también se incrementó la frecuencia de resistencia con las dos cefalosporinas de segunda generación de espectro no extendido (cefuroxima; p= 0,034) y cefazolina; p= 0,008); además, se presentó aumento en la frecuencia de cepas resistentes con una cefalosporina de tercera generación de amplio espectro (cefotaxima; p=0,020). Adicionalmente, hubo aumento en las resistencias con ampicilina-sulbactam, con cefepime y con ceftriaxona, pero sin diferencia significativa en cada uno de los antimicrobianos en los tres periodos analizados. Esta misma condición se presentó en los carbapenemasas (ertapenem e imepenem). En la siguiente tabla (Tabla 3) se presentan los resultados con los cambios en la resistencia de los trece beta- lactámicos probados.
En lo referente al análisis de los cambios en la resistencia a los antimicrobianos beta-lactámicos, de las dos especies bacterianas identificadas más frecuentemente se consideró únicamente los que presentaron diferencias significativas. Para Escherichia coli se presentaron aumentos en los porcentajes de resistencia con significancia a cefotaxima (p=0,000), cefuroxima (p=0,040), ticarcilina-ácido clavulanico (p=0,045) y piperacilina-tazobactam (p=0,023), mientras que para Klebsiella pneumoniae se obtuvo aumentos significativos con cefazolina (p=0,015), piperacilina-tazobactam (p=0,040), cefuroxima (p=0,040) y con ticarcilina-ácido clavulánico (p=0,042). Para todos los antimicrobianos, el aumento en los porcentajes de resistencia fue progresivo en los periodos analizados, con excepción de la ticarcilina-ácido clavulánico para Klebsiella pneumoniae y cefotaxima para Escherichia coli, en ambos casos se observó el porcentaje más alto de resistencia durante el periodo 2015-2018.
En relación con los cambios en la resistencia de otras categorías de antimicrobianos, los resultados se muestran en la Tabla 4. No hubo cambios significativos en la resistencia para ninguno de los antimicrobianos analizados; por el contrario, para el trimetoprim-sulfametoxazol se presentó disminución en los porcentajes de resistencia en los periodos 2011 a 2014 y 2015 a 2018, disminuyendo 15 puntos, pero se mantuvo prácticamente igual entre 2015-2018 y 2019-2021, sin presentar significancia. Las fluoroquinolonas mantuvieron porcentajes por arriba del 50% en todos los periodos.
Respecto a la frecuencia de cepas MDR, con base en la clasificación de Magiorakos AP et al. 8, los resultados se exponen en la Tabla 5. Se presentó aumento en el porcentaje de cepas MDR y EDR; sin embargo, no hubo diferencia significativa entre los periodos analizados.
Al efectuar el análisis estadístico por especies bacterianas considerando solo las cepas MDR: para Escherichia coli no se presentaron diferencias significativas entre los tres periodos analizados (p=0,886), los porcentajes fueron de 51,2%, 50,0% y 45,2%, respectivamente. No obstante, para Klebsiella pneumoniae sí hubo diferencias significativas (p=0,016) entre los tres subperiodos analizados, observándose un aumento en el porcentaje de cepas MDR de 10%, 40% y 92%, con relación a cada periodo.
En lo referente a la frecuencia de los antimicrobianos indicados por el médico familiar para tratar las ITU en el primer nivel de atención médica, durante los periodos estudiados, los resultados se muestran en la Tabla 6. Como se puede observar, se presentó un incremento en los porcentajes de los beta-lactámicos entre los tres periodos analizados (13%, 22% y 26,9%, respectivamente). Mientras que para la combinación de trimetoprim con sulfametozaxol se obtuvo una disminución en la frecuencia de su uso (19,6%, 10,9% y 8,0%, respectivamente).
El aumento de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos es causa de preocupación mundial, ya que es un problema de salud pública. Las infecciones causadas por microorganismos MDR con frecuencia no responden a una terapia empírica adecuada y a menudo tienden a la cronicidad, volviéndose infecciones recurrentes. Para las ITU, The Infection Diseases Society of America (IDSA) recomienda que se utilicen trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol), nitrofurantoína, fosfomicina o pivmecilinam si las tasas de resistencia local de los uropatógenos que causan ITU no complicadas no superan el 20% o si se reconocen como susceptibles a estas drogas, dejando a las fluoroquinolonas o los betalactámicos como alternativas 9. Por esta razón, el conocimiento de los datos regionales de susceptibilidad (antibiogramas) de los patógenos asociados a ITU es muy importante para implementar de manera empírica los antimicrobianos apropiados en el tratamiento de ITU adquiridas en la comunidad 10. Infortunadamente, las cepas de Escherichia coli (el patógeno más frecuente asociado a este tipo de infección) y de otras especies bacterianas se vuelven cada vez más resistentes a la gran mayoría de los antimicrobianos. El intercambio de material genético, entre ellos genes de resistencia a antimicrobianos, y el estrés ejercido por los antibióticos contribuyen a aumentar la resistencia bacteriana registrada en todas las regiones del mundo.
En el presente trabajo se analizaron los cambios en la resistencia a los antimicrobianos de los uropatógenos más frecuentes durante un periodo de 10 años. Las cepas de E. coli y Klebsiella pneumoniae presentaron diferencias significativas en cinco de los beta-lactámicos probados, incluidos dos con inhibidores de beta-lactamasas. La resistencia de betalactámicos con inhibidores de betalactamasa probablemente se deba a la presencia de enzimas AmpC, que son serin-betalactamasas pertenecientes al grupo uno de la clasificación de Bush-Jacoby-Medeiros, presentes de forma natural en diversas enterobacterias y en bacilos gramnegativos no fermentadores, como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii11. Estas enzimas son capaces de resistir la inhibición por ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Fasugba O et al.12, en un estudio retrospectivo en Australia realizado entre 2009 y 2013, con pacientes de la comunidad y de hospital, reportaron aumento en la resistencia de Escherichia coli a amoxicilina-clavulonato, a piperacilina-tazobactam y a ceftriaxona. Al igual que este estudio, no reportan cambios en otra clase de antimicrobianos como el trimetoprim-sulfametoxazol, la gentamicina o las fluoroquinolonas. Caskurlu H et al.13, en otro estudio retrospectivo en Turquía entre 2014 y 2018, con pacientes de consulta externa de un hospital, identificaron cambios significativos en la resistencia de Escherichia coli a la mayoría de los beta-lactámicos probados, incluidos ampicilina (34 a 91%), cefepime (3 al 14%) y amoxicilina- ácido clavulanico (39 al 61%), pero no reportan cambios con significancia para trimetoprim- sulfametoxazol y cefazolina. Al igual que en el presente trabajo de investigación, los autores tampoco obtuvieron cambios significativos en la resistencia en las carbapenemasas. Sin embargo, varios autores han reportado una presencia cada vez mayor de cepas portadoras de carbapenemasas, lo cual es preocupante, ya que no deja alternativa para tratar infecciones graves a nivel nosocomial 14,15 Hamouche E et al.16, al igual que estos resultados, reportaron cepas de Escherichia coli aisladas en la comunidad de Beirut, Líbano, entre 2005 y 2009, con resistencia antimicrobiana significativa a piperacilina-tazobactam (17,9 a 25,6%), a cefuroxima (21,9 a 26,4%) y cefotaxima (16,5 a 23,9%), aunque con porcentajes más altos de resistencia para piperacilina-tazobactam y más bajos para las cefalosporinas. Adicionalmente, para Klebsiella pneumoniae obtuvieron aumento en la resistencia significativa para piperacilina- tazobactam y cefotaxima, pero también con trimetoprim-sulfametoxazol y gentamicina.
En general, la frecuencia de cepas MDR en los tres periodos analizados se mantuvo constante, alrededor del 50% de las cepas presentaron este fenotipo. Aunque la frecuencia de cepas de Klebsiella pneumoniae MDR cambió en el último periodo analizado (2019-2021), el 92% de cepas (23/25) fueron MDR. Estos resultados muestras una frecuencia importante de cepas uro patógenas MDR que contrastan con los reportados por investigadores en otras poblaciones del mundo. Por ejemplo, Fasugba O et al.12, en un estudio retrospectivo realizado en Australia, con información de cepas de Escherichia coli aisladas de ITU, en los cinco años de duración (2009-2013), documentan una frecuencia de 1,9% de cepas MDR y 0,2% de EDR. Arana D et al. (2), en un estudio en España que abarcó de 2003 a 2014, obtuvieron un aumento de cepas de Escherichia coli MDR de 5,8 a 8,8%, mientras que para Klebsiella pneumoniae el aumento fue de 2,3 a 9,3%, ambos cambios en las frecuencias con significancia. Por su parte, Maygar A et al.17, reportaron un aumento en la frecuencia de cepas MDR de 8 a 14%, encontrando significativo este aumento. En reportes de frecuencias de cepas MDR en ensayos transversales, Guzmán M et al.18, reportan en Venezuela, entre enero y junio de 2014, una frecuencia del 25,2% de cepas de Escherichia coli MDR. Mientras que Paniagua-Contreras GL et al.19, en México, estudiaron 194 cepas de Escherichia coli uropatógena, obtenidas de comunidad, e identificaron que el 97% de las cepas fueron MDR. En Cuba, Cabrera-Rodríguez LE et al.20) , con cepas aisladas de UTI de pacientes de comunidad, obtuvieron porcentajes de bacterias MDR de 57,2% para Escherichia coli y 56,4% para Klebsiella pneumoniae. De lo anterior, se evidencia que la resistencia a diferentes antimicrobianos es altamente variable y la frecuencia de cepas MDR entre los diversos estudios va en aumento, lo que demanda una vigilancia estrecha y continua de este fenotipo de cepas a nivel comunitario e intrahospitalario. La exposición al antimicrobiano y la presión selectiva que ejerce sobre las poblaciones bacterianas son los factores más significativos para la selección de la resistencia. Lee DS et al.21, describieron que el aumento de la exposición a las cefalosporinas y fluoroquinolonas hizo que las bacterias fueran más resistentes a estos antimicrobianos. Se sabe que las bacterias tienen mecanismos intrínsecos de resistencia, como las bombas de eflujo o la presencia de módulos toxina-antitoxina que le permiten a la bacteria persistir en ambientes hostiles bajando su tasa de crecimiento; así como también mecanismos de resistencia adquiridos por transferencia horizontal de genes a través de elementos genéticos móviles (plásmidos, transposones, integrones, etc.), en los que poblaciones enteras de bacterias en un nicho específico se vuelven tolerantes o resistentes a diferentes antimicrobianos. Las Enterobacterias albergan plásmidos que contienen genes que confieren resistencia a casi todos los antibióticos. Estos plásmidos pueden transferirse entre bacterias de la misma especie, o incluso, a diferentes especies y géneros bacterianos, de modo que la adquisición de resistencia a nuevos antimicrobianos puede ser solo cuestión de tiempo 22,23. Las bacterias MDR aisladas de cultivos de orina de pacientes con ITU adquirida en la comunidad a menudo se asocian con la presencia de genes que codifican para beta lactamasas de espectro extendido (BLEE), que confieren resistencia a los antimicrobianos beta-lactámicos 15. Existen numerosos trabajos que documentan la presencia de diferentes clonas de alto riesgo por reunir características específicas que contribuyen a diseminarse, estar presentes en diversas áreas geográficas, ser altamente virulentas y presentar una variedad de genes de resistencia a antimicrobianos que les confieren el genotipo de MDR 24. Varios artículos han notificado que las clonas de alto riesgo de Escherichia coli ST131 y Klebsiella pneumoniae ST258 han sido responsables del aumento en la resistencia a múltiples fármacos 24-26. ST131 es responsable de ITU, frecuentemente resistente a fluoroquinolonas y parece estar relacionada con la producción de beta-lactamasas, mientras que ST258 también es conocida por causar ITU y otras patologías; además, está asociada a la producción de carbapenemasas. En Klebsiella pneumoniae la clona ST11 predomina en China, es productora de carbapenemasas, hipervirulenta y se asocia a infecciones graves 27.
Por otra parte, este estudio permitió observar que a medida que aumentó la frecuencia en el uso de antimicrobianos, como tratamiento primario en la infección de vías urinarias en los pacientes que acudieron a la clínica de Medicina Familiar, se incrementó paulatinamente la resistencia (13,0%, 22,0% y 26,9%, respectivamente) en los sub-periodos estudiados, encontrando significancia en el aumento de resistencia. Como ya se hizo referencia, el uso inapropiado de los antimicrobianos, principalmente en el primer nivel de atención y su consecuente sobre exposición, genera una presión selectiva que favorece la sobrevida de clonas de resistencia; esto es, las cepas mejor adaptadas serán capaces de resistir a la exposición de antimicrobianos, generando un panorama poco alentador en el tratamiento de las enfermedades infecciosas bacterianas. Por el contrario, la disminución o eliminación de ciertos antimicrobianos permitirá que las bacterias no tengan necesidad de expresar su genoma de resistencia o inducirán a perderlo. En el presente estudio se tiene el mejor ejemplo, la combinación trimetoprim-sulfametoxazol dejó de ser el tratamiento elegido para las infecciones urinarias en el esquema básico de la Clínica de Medicina Familiar. A medida que fue disminuyendo su uso en los subperiodos (19,6%, 10,9% y 8,0%, respectivamente), también disminuyó su porcentaje de resistencia (61,4%, 46,5% y 48%), principalmente entre los dos primeros subperiodos.
Es importante mencionar que una limitante que se debe considerar en este estudio, es que se restringió a una clínica de la zona del sur de la Ciudad de México, aunado además al tipo de estudio, transversal y retrospectivo, por lo que la extrapolación de los resultados puede estar condicionada. Otra limitante se presenta para los antimicrobianos fosfomicina y nitrofurantoina que no se analizaron en este estudio, debido a que no están presentes en las pruebas de susceptibilidad automatizadas elaboradas por las compañías que elaboran las tarjetas de pruebas de susceptibilidad antimicrobiana a Gram negativos. Esto se debería considerar, ya que la nitrofurantoina está contemplada en el cuadro básico para tratar ITU.
El uso cada vez mayor de antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas contribuyó al aumento paulatino de la resistencia a este tipo de antimicrobianos, ejerciendo presión selectiva sobre las bacterias implicadas. Además, se registró un aumento de cepas MDR en pacientes ambulatorios con ITU. Esto debería ser motivo de alerta para las autoridades de salud, para tomar medidas en el uso indiscriminado de los antibióticos de amplio espectro, dejando pocas alternativas en el control de enfermedades infecciosas graves a nivel hospitalario.
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